伊立替康

【藥品名稱】

[[通用名]]稱：[[鹽酸伊立替康]]

商品名稱：艾力（國產） [[開普拓]]（進口）

英文名稱：Irinotecan Hydrochloride

漢語拼音：Yansuan Yilitikang

【成 份】

本品主要成份是鹽酸伊立替康。其[[化學]]名稱為（+）－（4S）－4,11－二乙基－4-[[羥基]]－9-[(4-[[哌啶基]][[哌啶]]) 羰基]-1H-[[吡喃]]并[3，4：6，7][[吲哚]]嗪[1，2b][[喹啉]]－3，14-（4H，12H）－二酮[[鹽酸]]鹽三水合物。

分子式：C33H38N4O6.HCI.3H20

分子量：677．19

其輔料為[[乳酸]]和[[甘露醇]]。

【性 狀】

本品為淡黃色至黃色的疏松塊狀物或粉末。

【適 應 癥】

用于成人轉移性[[大腸癌]]的治療，對于經含5-Fu[[化療]]失敗的患者，本品可作為二線治療。同時，伊力替康應用于[[胃癌]]、[[食管癌]]、廣泛期[[小細胞]][[肺癌]]的多種[[臨床試驗]]正在進行中，就以得出的階段性觀察結果來看，有很好的臨床適用前景，值得密切關注。

【規(guī) 格】

40mg、100mg的注射用粉針，2ml:40mg、5ml:100mg的注射液（按C33H38N4O6.HCI計）。

【用法用量】

本品推薦劑量為350mg／m2，[[靜脈滴注]]30～90分鐘，每三周一次。（注：劑量似乎偏大，實際操作中以有經驗的醫(yī)師指導為準。）

劑量調整：

對于無癥狀的嚴重[[中性粒細胞減少]]癥（[[中性粒細胞]]計數＜500／mm3），中性粒細胞減少伴[[發(fā)熱]]或[[感染]]（[[體溫]]超過38℃，中性粒細胞計數＜1000／mm3，或嚴重[[腹瀉]]（需[[靜脈輸液]]治療）的病人，下周期治療劑量應從350mg／m2減至300mg／m2，若這一劑量仍出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥，或如上所述的與中性粒細胞減少相關的發(fā)熱及感染或嚴重腹瀉時，下一周期治療劑量可進一步從300mg／m2減量至250mg／m2。

延遲給藥：

患者中性粒細胞計數未恢復至1500／mm3以上前請勿使用本品。當患者曾出現(xiàn)過嚴重中性粒細胞減少癥或嚴重[[胃腸道]]的[[不良反應]]如腹瀉、[[惡心]]和[[嘔吐]]時，本品的使用必須推遲到這些[[癥狀]]，尤其是腹瀉完全消失為止。

療程：

本藥應持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進展或難以承受的[[毒性]]時停藥。

特殊人群：

[[肝功能]]受損的患者：當患者的[[膽紅素]]超過正常值上限由（ULN）的1.0～1.5時，發(fā)生重度中性[[粒細胞減少癥]]的可能性增加。對該人群應經常進行全血細胞計數。當患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時，不可用本品治療。

[[腎功能]]受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。

老年人：未對老年人進行過特殊藥代動力學研究。但是，由于老年人各項[[生理]]功能，尤其是肝功能的減退機率很大，選擇劑量時須謹慎。

【不良反應】

1．胃腸道：

遲發(fā)性腹瀉：

腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是本品的劑量限制性[[毒性反應]]，在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20％發(fā)生嚴重腹瀉。

出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注本品后第5天。有個別病例出現(xiàn)[[假膜性結腸炎]]，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。

惡心與嘔吐：

使用止吐藥后10％患者仍發(fā)生嚴重惡心及嘔吐。

其他胃腸反應：

腹瀉及／或嘔吐伴隨[[脫水]]癥狀已有報導。

少于10％的患者發(fā)生與本品治療有關的[[便秘]]。少見發(fā)生[[腸梗阻]]報道。

其他輕微反應如：[[厭食]]、[[腹痛]]及[[黏膜]]炎。

2．血液學：

中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。78.7％的患者均出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者〔中性粒細胞計數＜500／mm3) 占22.6％。在可評價的周期內，18％出現(xiàn)中性粒細胞計數＜1000／mm3，其中7.6％中性粒細胞計數＜500／mm3，中性粒細胞減少癥是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復正常。6.2％的患者（按周期為1.7％）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3％的患者（按周期為2.5％）出現(xiàn)感染；5.3％的患者（按周期為1.1％）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，2例死亡。[[貧血]]的發(fā)生率為58.7％ (其中8％Hb＜8g/dl,0.9%Hb＜6.5g／dl）。7.4％的患者（按周期為1.8％）出現(xiàn)[[血小板減少癥]]（＜1 00000／mm3），（其中0.9％[[血小板]]＜5 00000／mm3，按周期為0．2％）。幾乎所有患者均在第22天恢復。在上市后使用中，曾報道1例因抗血小板[[抗體]]導致外周血小板減少癥的病例。

3．急性[[膽堿能綜合征]]：

9％的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，如用藥后第一個小時內發(fā)生：腹痛、[[結膜炎]]、[[鼻炎]]、[[低血壓]]、[[血管舒張]]、出汗、[[寒戰(zhàn)]]、[[全身不適]]、[[頭暈]]、[[視力]]障礙、[[瞳孔縮小]]、流淚、[[流涎]]增多，以上癥狀于[[阿托品]]治療后消失。

4．其他作用：

早期的反應如[[呼吸困難]]、[[肌肉]]收縮、[[痙攣]]及[[感覺異常]]等均有報道。少于10％的患者出現(xiàn)嚴重[[乏力]]，其與使用本品的確切關系尚未闡明。常見[[脫發(fā)]]，為可逆的。12％的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱。輕度[[皮膚]]反應，[[變態(tài)反應]]及注射部位的反應盡管不常見，但也有報道。

5．[[實驗室檢查]]：

[[血清]]中短暫、輕至中度[[轉氨酶]]、[[堿性磷酸酶]]、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2％、8.l％和 1.8％（指在無進展性肝轉移的患者）。7.3％的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌肝水平升高。

【禁 忌】

1．禁用于有[[慢性腸炎]]和／或腸梗阻的患者。

2．禁用于對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴重過敏反應史的患者。

3．禁用于孕期和[[哺乳期]]婦女。

4．禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。

5．禁用于嚴重[[骨髓]]功能[[衰竭]]的患者。

6．禁用于WHO行為狀態(tài)評分＞2的患者。

【注意事項】

1．本品應在有經驗的[[腫瘤?？芣]醫(yī)生指導下使用。

2．考慮到不良反應的性質及發(fā)生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險后再選用本藥：

（1）患者具危險因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分＝2。

（2）在一些罕見的情況下，患者被認為不愿遵守有關不良反應處理措施的忠告時，（當遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應對這類患者嚴格管理。

3．本品不能[[靜脈推注]]，靜脈滴注時間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。

4．關于遲發(fā)性腹瀉：

患者必須了解，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應馬上通知醫(yī)生并立即開始適當的治療。既往接受過[[腹部]]／[[盆腔]]放療的患者基礎[[白細胞]]升高及行為狀態(tài)評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加在治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細胞減少癥的患者更是如此。

一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量合電解質的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。

另外，當腹瀉發(fā)生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的[[氯苯哌酰胺]]（2mg/2小時）這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結束后12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致[[麻痹性腸梗阻]]的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥（[[粒細胞]]計數＜500／mm3時，應用[[廣譜抗菌素]]預防性治療。

除抗腹瀉治療外，當出現(xiàn)以下癥狀時應住院治療腹瀉：

－腹瀉同時伴有發(fā)熱；

－嚴重腹瀉（需[[靜脈]][[補液]]）

－開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時后仍有腹瀉發(fā)生。

氯苯哌酰胺不應用于預防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應如此。出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，在下個周期用藥應減量（見用法用量）。

5．血液學：

在本品治療期間，每周應查全血細胞計數，患者應了解中性粒細胞減少的危險性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（體溫超過38℃，中性粒細胞計數＜1000／mm3，應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。

只有當中性粒細胞計數＞1500／mm3，方可恢復使用本品治療。當患者出現(xiàn)嚴重無癥狀的中性粒細胞減少癥（＜500／mm3），發(fā)熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數＜1000／mm3），應減量（見用法用量部分）對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。

6．治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，轉氨酶超過正常值上限的5倍時）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的危險性很大，應嚴密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。

7．每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起[[惡心嘔吐]]的報道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應盡快住院治療。

8．若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應使用[[硫酸阿托品]]治療（0.25mg[[皮下注射]]）。對[[氣喘]]的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。

9．老年人由于各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。

10．治療期間及治療結束后3個月應采取[[避孕]]措施。

11．對駕駛和操作機器能力的影響：

患者應注意，在使用本品24小時內。有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

由于本品在兔和[[大鼠]]實驗中發(fā)現(xiàn)有[[胚胎]]毒性，[[胎兒]]毒性及致畸性。因此，[[妊娠期]]間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免[[懷孕]]，且如一旦懷孕應立即通知醫(yī)生。目前尚無法證實[[伊立替康]]是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳[[嬰兒]]造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳喂養(yǎng)。（見禁忌）。

【兒童用藥】

兒童使用安全有效性還未確定。

【老年用藥】

由于老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應慎重。

【[[藥物相互作用]]】 

目前尚無藥物相互作用方面的報道，但伊立替康與[[神經]]肌肉[[阻滯劑]]之間的相互作用不可忽視，具有抗[[膽堿酯酶]]活性的藥物可延長[[琥珀膽堿]]的神經肌肉阻滯作用，[[非去極化]]神經肌肉阻滯劑可能被[[拮抗]]。

【[[藥物過量]]】

目前尚無過量報道。Ⅱ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達 750mg／m2，最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應在專科醫(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑。

【藥理毒理】

藥理作用

伊立替康是[[喜樹堿]]的[[半合成]][[衍生物]]。喜樹堿可特異性地與[[拓撲異構酶]]I結合，后者誘導可逆性[[單鏈]]斷裂，從而使DNA雙鏈結構[[解旋]]；伊立替康及其活性[[代謝物]]SN－38可與拓撲異構酶I－DNA[[復合物]]結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接?，F(xiàn)有研究提示，伊立替康的[[細胞毒]]作用歸因于DNA合成過程中，[[復制酶]]與拓撲異構酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三聯(lián)復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物[[細胞]]不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。

毒理研究

遺傳毒性：伊立替康和SN－38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞[[染色體畸變]]試驗和小鼠[[微核]]試驗中顯示了致斷裂作用。

[[生殖]]毒性：在嚙齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物[[生殖器]]官[[萎縮]]。雌性大鼠[[靜脈注射]]14C一伊立替康，其[[放射性]]可透過[[胎盤屏障]]，大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射[[放射性標記]]的伊立替康后5分鐘內，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時后乳汁[[中藥]]物濃度可達到[[血藥濃度]]的65倍；雌性大鼠在[[圍產期]]靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重的下降。

目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕；母親在接受本品治療期間應停止哺乳。

致癌性：尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進行了大鼠連續(xù)三周、每周一次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢復91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg／kg后，其Cmax和AUC分別約相當于人每周給藥125mg／m2后的7倍和1.3倍）,結果顯示，[[子宮]]喇叭口處[[子宮內膜]]間質[[息肉]]和子宮內膜間質[[肉瘤]]發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性。

【藥代動力學】

文獻報導，人體靜脈注射本品后，伊立替康的[[血漿]]濃度呈常指數消除。平均[[消除半衰期]]為6～12小時，活性[[代謝]]產物SN－3 8的消除半衰期為10～20小時。因為其內酯和[[羥基酸]]是化學平衡的，故活性內酯和SN－38的半衰期與完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。

在50～350mg／m2的劑量范圍內，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關系：SN－38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內靜脈滴注本品后1小時內，活性代謝產物SN－38達到最大濃度。伊立替康與[[血漿蛋白]]的結合率為 30％～68％，明顯低于SN－38與血漿蛋白的結合率（大約95％）。伊立替康主要在肝內由[[羧酸]][[酯酶]]轉化為活性代謝產物SN－38，后者代謝為[[葡萄糖]]甙酸，活性為SN－38的1/50～1/100（由體內[[細胞毒性]]檢測）。體內分布不明；藥物及代謝產物經尿[[排泄]]：伊立替康為11％～20％，SN－38＜1％，SN－38糖甙約3％。給藥48小時后[[膽汁]]蓄積和經尿排泄的藥25％～50％。

【貯 藏】

遮光，密閉保存。

【包 裝】

西林瓶裝，1瓶/盒。

【有 效 期】

24個月

【執(zhí)行標準】

WS1-（X-166）-2005Z

【生產企業(yè)】

企業(yè)名稱：[[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司]] 齊魯制藥 輝瑞制藥 安萬特制藥

[[分類:化療]][[分類:抗腫瘤藥]]
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