免疫脂質(zhì)體
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1965年，英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體，并將其作為研究生物膜的模型提出。1971年，英國萊門等人開始將脂質(zhì)體用于藥物載體，由于其組成和結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，脂質(zhì)體用作藥物的載體使藥劑學(xué)的研究領(lǐng)域進(jìn)入靶向給藥的新天地，同時也更新了給藥途徑。
定義：免疫脂質(zhì)體的靶向治療技術(shù)是通過將載藥脂質(zhì)體與單克隆抗體或基因抗體供價結(jié)合成免疫脂質(zhì)體，借助抗體與靶細(xì)胞表面抗原或受體結(jié)合的作用，經(jīng)接觸釋放、吸附、吞噬、吞飲及融合等方式，釋放出包封的藥物,來特異性的殺傷靶細(xì)胞，而達(dá)到治療的目的的技術(shù)。
免疫脂質(zhì)體：
1 第一代免疫脂質(zhì)體(IML) 是指連有單克隆抗體的脂質(zhì)體。通過單克隆抗體與靶細(xì)胞的特異結(jié)合，將脂質(zhì)體包載的藥物導(dǎo)向靶組織，賦予脂質(zhì)體主動靶向性。
2 第二代免疫脂質(zhì)體 此技術(shù)包括PEG含有的長循環(huán)脂質(zhì)體，使抗體或配體結(jié)合到脂質(zhì)體表面。
3 第三代免疫脂質(zhì)體 為了增加長效脂質(zhì)體的靶向性，將抗體或其它配體連接于長效脂質(zhì)體表面上的聚合物(如PEG)鏈的末端上，從而避免了PEG鏈對靶位識別的干擾，得到一種新型脂質(zhì)體。
免疫脂質(zhì)體具有制備工藝簡便，無毒、無免疫原性及可被生物膜利用的特點(diǎn)，它攜帶、保護(hù)及釋放藥物的能力高于Mab（單克隆抗體）,是現(xiàn)階段抗體靶向治療的研究熱點(diǎn)。
相關(guān)資料：
1 脂質(zhì)體的制備和質(zhì)量研究
1.1 制法 目前較為成熟的脂質(zhì)體制備技術(shù)主要有以下兩種：
1.1.1 凍干法 該法采用低溫干燥技術(shù)，通過反復(fù)包封、反復(fù)凍干來實(shí)現(xiàn)較高的包封率和穩(wěn)定性。其主要缺點(diǎn)是制備工藝復(fù)雜、成本高，且脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是在體外固態(tài)條件下實(shí)現(xiàn)的，還原為液態(tài)進(jìn)入人體后，需采用特殊技術(shù)來控制脂質(zhì)體的體內(nèi)行為。
1.1.2 組N型脂質(zhì)體 該技術(shù)采用一組特殊的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定脂質(zhì)體的內(nèi)相和外相。其特點(diǎn)是對水溶性物質(zhì)一次包封便可實(shí)現(xiàn)70％以上的包封率、無需采用特殊方法便可實(shí)現(xiàn)極高的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，制備工藝簡單，便于工業(yè)生產(chǎn)。尤其是用該技術(shù)制備的脂質(zhì)體的體外形態(tài)與體內(nèi)形態(tài)相一致，均為液態(tài)，從而大大提高了脂質(zhì)體體內(nèi)行為的可控性。
1.2 脂質(zhì)體的質(zhì)量研究
粒徑及粒度分布：
1.2.1 脂質(zhì)體的粒徑一般為nm級，用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡粗略測量其粒徑和粒徑分布。
1.2.2 測定包封率的關(guān)鍵是把未包封的游離藥物從脂質(zhì)體上分離出來，常用的分離方法有柱層析法、透析法、超速離心法、超濾膜過濾法等。
1.2.3 滲漏率 滲漏率即為脂質(zhì)體貯存期間包封率的變化情況，也就是貯存期間包封量的減少與剛制備脂質(zhì)體的包封量之比。
1.2.4 體外釋放 脂質(zhì)體中藥物的釋放速率與脂質(zhì)體的通道性有關(guān)，體外釋藥速率的測定可初步了解其通透性的大小。
1.2.5 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 脂質(zhì)體的高效低毒作用是通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證的。采用藥代動力學(xué)／藥效動力學(xué)(PK／PD)模型系統(tǒng)，在這個系統(tǒng)中，PK參數(shù)用動力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析法描述包封于脂質(zhì)體的藥物及未包封的藥物在治療部位的積蓄；而PD參數(shù)通過動物實(shí)驗(yàn)用來描述成活率及致死率，這個模型能夠比較確切的預(yù)測和循環(huán)藥物的體內(nèi)釋放率。
脂質(zhì)體區(qū)別于其它普通制劑的一個重要特點(diǎn)是其具有靶向性。脂質(zhì)體的靶向性分為被動靶向性和主動靶向性，被動靶向性是脂質(zhì)體進(jìn)入人體后的自然分布，即靜注體內(nèi)的脂質(zhì)體主要定位于肝、脾、骨髓、血液中的巨噬細(xì)胞等；而主動靶向性是改變脂質(zhì)體被動靶向性的特點(diǎn)，使其定位于特定的細(xì)胞、組織、器官，這受到了脂質(zhì)體粒子大小及毛細(xì)血管種類的限制。脂質(zhì)體的靶向性可以通過放射性元素標(biāo)記或高效液相色譜分析法檢驗(yàn)得以驗(yàn)證。
2 脂質(zhì)體的靶向性
通過改變脂質(zhì)體的給藥方式、給藥部位和粒徑來調(diào)整其靶向，另外，還可在脂質(zhì)體上連接某種識別分子，通過其與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合來實(shí)現(xiàn)專一靶向性。
靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的優(yōu)點(diǎn)，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而使所攜帶的藥物，在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬細(xì)胞的組織器官內(nèi)蓄積。
2.1 天然靶向性 是脂質(zhì)體靜脈給藥時的基本特征，這是由于脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的天然傾向產(chǎn)生的。脂質(zhì)體不僅是腫瘤化療藥物的理想載體，也是免疫激活劑的理想載體。
2.2 隔室靶向性 是指脂質(zhì)體通過不同的給藥方式進(jìn)入體內(nèi)后，可以對不同部位具有靶向性，可以通過各種給藥方式進(jìn)入體內(nèi)不同的隔室位置產(chǎn)生靶向性。在組織間或腹膜內(nèi)給予脂質(zhì)體時，由于隔室的特點(diǎn)，可增加對淋巴結(jié)的靶向性。
2.3 物理靶向性 這種靶向性是在脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)中，應(yīng)用某種物理因素的改變，例如用藥局部的pH、病變部位的溫度等的改變而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引起脂質(zhì)體選擇性地在該部位釋放藥物。弱離子性藥物的脂質(zhì)體，在進(jìn)入體內(nèi)后，可以選擇性地在腫瘤的低pH局部釋放藥物。這種受pH影響釋放藥物的脂質(zhì)體稱為pH敏感脂質(zhì)體。
2.4 配體專一靶向性 這種靶向性是在脂質(zhì)體上連接某種識別分子，即所謂的配體，通過配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表現(xiàn)的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體在靶區(qū)釋放藥物。
3 脂質(zhì)體的分類
3.1 陽性脂質(zhì)體
陽性脂質(zhì)體(cationic liposome)又稱陽離子脂質(zhì)體，正電荷脂質(zhì)體(Positiveiy charged liposome)是一種本身帶有正電荷的脂質(zhì)囊泡。
3.1.1 陽性脂質(zhì)體的組成 大多數(shù)陽性脂質(zhì)體是由一種中性磷脂和一種或多種陽性成分組成。
中性磷脂成分：陽性脂質(zhì)體中使用的中性磷脂成分上與常規(guī)脂質(zhì)體相似，如膽固醇(cho1)、磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酚乙醇胺(PE)等。
陽性成分：多為合成的雙鏈季銨鹽型表面活性劑，具有體外穩(wěn)定性好，體內(nèi)可被生物降解的優(yōu)點(diǎn)，但均具有一定的細(xì)胞毒性。
3.1.2 陽性脂質(zhì)體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染作用機(jī)制 介導(dǎo)轉(zhuǎn)染過程中，陽性脂質(zhì)體的主要作用在于DNA形成復(fù)合物，介導(dǎo)與細(xì)胞的作用，并將DNA釋放到細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染。
3.1.3 陽性脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用 陽性脂質(zhì)體作為一種可供選擇的基因傳遞載體具有下列優(yōu)點(diǎn)：
（1）可防止核酸被體內(nèi)物質(zhì)降解，可將其特異性傳遞到靶細(xì)胞中；
（2）無毒、無免疫性，具有生物惰性，可生物降解；
（3）易于制備，使用方便，可將大的DAN片斷轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中；
（4）基因轉(zhuǎn)染率高，100％離體細(xì)胞可以瞬間表達(dá)外源基因。
陽離子脂質(zhì)體的另一組分為不帶電荷的中型脂質(zhì)分子，叫輔助脂（helper lipid）DOPE是一種重要的輔助脂。
3.2 隱性脂質(zhì)體(長循環(huán)脂質(zhì)體)
隱形脂質(zhì)體或長循環(huán)脂質(zhì)體的組成中含有親水性聚合物一聚乙二醇(PEG)的二硬脂酸磷酯酰胺(DSPE)的衍生物(PEG-DSPE)。
3.3 免疫脂質(zhì)體
3.3.1 第一代免疫脂質(zhì)體(IML) 是指連有單克隆抗體的脂質(zhì)體。通過單克隆抗體與靶細(xì)胞的特異結(jié)合，將脂質(zhì)體包載的藥物導(dǎo)向靶組織，賦予脂質(zhì)體主動靶向性。
3.3.2 第二代免疫脂質(zhì)體 此技術(shù)包括PEG含有的長循環(huán)脂質(zhì)體，使抗體或配體結(jié)合到脂質(zhì)體表面。
3.3.3 第三代免疫脂質(zhì)體 為了增加長效脂質(zhì)體的靶向性，將抗體或其它配體連接于長效脂質(zhì)體表面上的聚合物(如PEG)鏈的末端上，從而避免了PEG鏈對靶位識別的干擾，得到一種新型脂質(zhì)體。
3.4 柔性脂質(zhì)體
在脂質(zhì)體組分中加入少量適宜的表面活性劑，可以形成柔性脂質(zhì)體。柔性脂質(zhì)體對水溶性大分子藥物經(jīng)皮滲透具有促進(jìn)作用。
普通脂質(zhì)體粒徑小于柔性脂質(zhì)體，但由于無膽酸鈉的存在，使剛性較大，難以促進(jìn)藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
脂質(zhì)體是將載藥顆粒微細(xì)化的一種重要技術(shù)方法，雖然它本身并不是固體粉末，但是通過制劑的手段，可以將其制成各種固體粉末劑型。
4 脂質(zhì)體的應(yīng)用
脂質(zhì)體作為新型藥物載體，當(dāng)藥物被包封后，可降低藥物毒性，減少藥物用量，進(jìn)行靶向給藥，提高藥物療效。
為了提高藥物的治療指數(shù)，降低或減少藥物的不良反應(yīng)，用卵磷脂和膽固醇作為脂質(zhì)體的載體材料。
若將水不溶性的口服藥物制成靜脈注射液，就須將藥物的粒徑降低到亞微米或納米狀態(tài)(1μm以下)。在制劑中常用的微粒制備方法有薄膜蒸發(fā)-冷凍干燥法、乳化熱固化法、溶煤蒸發(fā)法等。
4.1 抗腫瘤藥物的載體
脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體，具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細(xì)胞對藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點(diǎn)。
4.2 激素類藥物的載體
抗炎甾醇類激素包入脂質(zhì)體后具有很大的優(yōu)越性，濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬，避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達(dá)炎癥部位就可以內(nèi)吞、融合后釋藥，在較低劑量下便能發(fā)揮療效，從而減少甾醇類激素因劑量過高引起的并發(fā)癥和副作用。
將胰島素以脂質(zhì)體為載體，以求提高生物利用度和病人的順應(yīng)性。但仍存在包封率低和藥物在胃腸道失活問題。脂質(zhì)體內(nèi)包含有胰島素，包裹率為20.3％。胰島素脂質(zhì)體可抵抗胰蛋白酶對胰島素的降解。
4.3 酶的載體
脂質(zhì)體的天然靶向性使包封酶的脂質(zhì)體主要被肝攝取。脂質(zhì)體是治療酶原貯積病藥物最好的載體，有人應(yīng)用包封淀粉-葡萄糖酶的多室脂質(zhì)體治療II型糖原貯積。
4.4 解毒劑的載體
EDTA或EDPA可以溶解金屬，治療金屬貯積病。但由于這些螯合物不能通過細(xì)胞膜而影響了它們的體內(nèi)效果，如果將螯合物制成脂質(zhì)體劑型，脂質(zhì)體作為將整合物轉(zhuǎn)運(yùn)到貯積金屬的細(xì)胞中的載體。
4.5 抗寄生蟲藥物的載體
脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一。利用脂質(zhì)體的天然靶向性，可以用其治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病。
4.6 抗菌藥物的載體
利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜原劑量的1／10即可具有透過角膜作用。
4.7 透皮給藥的載體
脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體己成為一個研究熱點(diǎn)。
脂質(zhì)體中脂質(zhì)的組成對藥物的滲透有一定的影響。由極性接近皮膚的神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質(zhì)脂質(zhì)體，可使藥物有較大的皮膚透過性和穩(wěn)定性，這是由于與角質(zhì)層有相同的脂質(zhì)，易互相融合所致。脂質(zhì)體脂質(zhì)的流動性也影響藥物透皮滲透性。固態(tài)脂質(zhì)體與皮膚的結(jié)合少于液態(tài)脂質(zhì)體，液態(tài)脂質(zhì)體增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動性，而固態(tài)脂質(zhì)體降低角質(zhì)層脂質(zhì)的流動性，液態(tài)脂質(zhì)體促進(jìn)透皮的效果優(yōu)于固態(tài)脂質(zhì)體。
5 前體脂質(zhì)體(proliposome)
又稱重建脂質(zhì)體系脂質(zhì)體的前體形式，通常為具有良好流動性能的粉末，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成脂質(zhì)體。它具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點(diǎn)，又可提高藥物的療效，減少藥物的毒副作用，而且增加制劑的穩(wěn)定性和高溫滅菌等問題，為脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
5.1 前體脂質(zhì)體的類型
固體形式、液體形式，這兩種形式的前體脂質(zhì)體，均成功解決了脂質(zhì)體以混懸液形式貯存的一系列穩(wěn)定性問題，如藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等，有利于脂質(zhì)體制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和商品化。
5.2 前體脂質(zhì)體的組成
在前體脂質(zhì)體處方中加入不同的附加劑，可以顯著影響所生成脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能。
5.3 包封的藥物
前體脂質(zhì)體廣泛用于包封各種脂溶性和水溶性藥物。
5.4 前體脂質(zhì)體的制備
前體脂質(zhì)體多采用先制備脂質(zhì)體，再進(jìn)行特殊處理，目前較成熟的方法有凍融法、重建法、噴霧法、噴霧干燥法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法，所制得均為干燥粉末。
5.5 前體脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)的研究
以各種方法制得的前體脂質(zhì)體，要對其再分散性質(zhì)進(jìn)行深入研究。如粒徑及粒度分布、包封率、考察不同制備方法中具體的影響因素，以期提高包封率，增強(qiáng)療效。其它性質(zhì)如體外釋藥、吸收分布、代謝、前體脂質(zhì)體與脂質(zhì)體類似。
5.6 前體脂質(zhì)體在藥劑學(xué)中應(yīng)用
生物技術(shù)的不斷發(fā)展和制備工藝逐步完善，加之前體脂質(zhì)體具備脂質(zhì)體的一系列特點(diǎn)，使前體脂質(zhì)體包封藥物越來越受到重視并得到廣泛應(yīng)用。
5.6.1 抗腫瘤藥物載體
前體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力，克服耐藥性，增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用的特點(diǎn)。攜載化療藥物是目前前體脂質(zhì)體的主要應(yīng)用方式。
5.6.2 抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物載體
由于脂質(zhì)體的天然靶向性，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官和細(xì)胞成為靶區(qū)，攜載藥物的前體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，可定向?qū)⒅委熕幬镉行У剡\(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)患病細(xì)胞中，釋放藥物。
利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性，將抗生素包裹前體脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌、抗病毒效果，同時能明顯降低某些藥物的毒性。
5.6.4 其它
前體脂質(zhì)體還用于包封激素類、酶、解毒劑、免疫激活劑、抗結(jié)核藥等，尤其還用于一些由于不穩(wěn)定不能用脂質(zhì)體包封的藥物。
前體脂質(zhì)體可有效解決普通脂質(zhì)體的聚集、沉降、融合滲漏和高溫滅菌等問題，而且制成前體脂質(zhì)體制劑，藥物療效增強(qiáng)，副作用降低，因此研究開發(fā)前體脂質(zhì)體是使脂質(zhì)體走向工業(yè)化和商品化的方向之一。
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