強心甙
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強心甙(cardiac glycoside)，一類具選擇性強心作用的藥物。又稱強心苷或強心配糖體。臨床上主要用以治療心功能不全，此外又可治療某些心律失常，尤其是室上性心律失常。
苷或稱甙、配糖體，是一類有機化合物，其分子由一個醇基或醇樣基團（配基、苷元或甙元）結(jié)合于數(shù)量不等的糖分子而構(gòu)成。若配基中含固醇核（甾核），其17位碳原子連以一個不飽和內(nèi)酯環(huán)，其3位碳原子與糖分子相連，這種苷即為強心苷。
治療心功能不全的藥物稱為強心藥，其中最重要的是強心苷類、非苷類強心藥（如腎上腺素、麻黃堿等），均有增強心排血量的功能。樟腦及其某些衍生物、庚胺醇、肌肉醇磷酸醇、癸烯醇等也有強心功能。某些血管舒張藥(如氨茶堿、硝普鹽、硝酸甘油及α-腎上腺素能拮抗劑)對某些類型的心力衰竭有效。某些β-腎上腺素能興奮劑可望用為強心藥。
俗話常稱中樞興奮藥為“強心藥”，將注射這類藥物稱為“打強心針”，這是不正確的。
配基是強心苷的藥理活性部分，配基本身對心肌的作用微弱而短促，但與糖結(jié)合后其作用的強度和持久性均增加。糖的部分影響強心苷的藥物動力學(xué)性質(zhì)（吸收、半衰期、代謝等）。在中國，已從30余種植物中提出可供臨床應(yīng)用的強心苷類。3000年前，古埃及人已知多種含強心苷的藥用植物。18世紀末，英格蘭醫(yī)師、植物學(xué)家W.威瑟靈著書論述洋地黃后，洋地黃制劑得到廣泛應(yīng)用。這些藥物包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、去乙酰毛花苷C等，均取自玄參科植物紫花洋地黃及狹葉洋地黃。其他強心苷如毒毛旋花子苷 κ取自夾竹桃科植物綠毒毛旋花；黃夾苷取自夾竹桃科植物黃花夾竹桃；羊角拗苷取自夾竹桃科植物羊角拗；鈴蘭毒苷取自百合科植物鈴蘭(君影草)。福壽草、羅布麻、萬年青及夾竹桃等亦含強心苷。蟾蜍皮膚腺體中也提取一種強心苷，但其內(nèi)酯環(huán)為六角形。強心苷類在避光處及pH低的條件下容易保存，失效期達1～5年。臨床上常用的強心苷是洋地黃類及毒毛旋花子苷κ等。
強心苷仍不失為治療心力衰竭的重要藥物之一。但這些制劑的安全范圍很小，治療量與中毒量相差不大，用量掌握不當(dāng)即易引起中毒乃至死亡?，F(xiàn)在人們正研究改變其結(jié)構(gòu)以加大治療寬度的工作。
強心苷的用藥方法為口服或靜脈注射。按其作用的快慢分為兩類：①慢作用類。作用開始慢，在體內(nèi)代謝及排泄亦慢，作用時間長。本類均為口服藥，包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷等。②快作用類。作用開始快，在體內(nèi)代謝及排泄亦快，作用時間短。適用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重時。靜脈注射或口服。本類藥包括地高辛、毛花苷 C、毒毛旋花子苷、羊角拗苷、鈴蘭毒苷、福壽草等。
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體內(nèi)過程
口服者主要在腸道吸收，在胃中吸收極微，洋地黃毒苷吸收最完全而恒定，地高辛稍差。通常，作用迅速而短暫的強心苷脂溶性低，在腸道中吸收不良，這些藥物常注射藥。強心苷進入血液后，與血清蛋白有一定程度的結(jié)合。洋地黃毒苷主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，其亦具強心作用的代謝產(chǎn)物及未變化的原形從膽汁排出，這些物質(zhì)在腸內(nèi)又被吸收，從而形成一個腸肝循環(huán)，因此洋地黃毒苷的蓄積性最強，作用最為持久。作用快的強心苷，如地高辛主要以原形從腎排出，因此其排泄受腎功能的影響。
強心苷與心肌并無特殊親和力，分布在心臟的強心苷遠較分布于肝臟、骨骼肌者為少，但心肌對強心苷有特高的感受性。強心苷在視網(wǎng)膜中有分布。洋地黃毒苷的吸收既完全，又不受腎功能影響，故在血中濃度較恒定。地高辛的吸收既不完全，又有較大的個體差異，更受腎功能的影響，故在血中濃度，個體相差可達數(shù)倍。因此，地高辛血藥濃度測定受多種因素影響，在判斷中毒診斷時，應(yīng)結(jié)合臨床具體情況。
洋地黃的藥理作用
洋地黃的加強心肌收縮力作用是一種有選擇性的直接作用，其作用機理仍有爭論。一種意見認為洋地黃與心肌細胞膜上 Na+ -K+-ATP酶結(jié)合而抑制后者的活性，結(jié)果在心動周期早期心肌細胞內(nèi)出現(xiàn)一時性鈉濃度的升高。因細胞內(nèi)Na+堆積時，鈉、鈣交換系統(tǒng)趨于活躍，結(jié)果在泵出Na+的同時，Ca2+內(nèi)流增多，而使胞漿內(nèi)Ca2+濃度增高，心肌收縮力增強。另一種意見認為這種加強心肌收縮力的作用在正常心臟和功能不全的心臟中都能出現(xiàn)。但對正常心臟主要由于加強收縮力的同時，還直接收縮外周動、靜脈，使外周阻力增高，回心血量減少，因此并不增加心臟排血量。對正常心臟加強心肌收縮力的同時，還增加心肌的氧耗量。對功能不全的心臟則由于加強心肌收縮力，通過頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器的反射性調(diào)節(jié)，減弱了腎上腺素能神經(jīng)的活性，反使外周血管擴張，外周阻力下降，回心血量增多，因而能明顯增加其輸出量。同時對功能不全而已擴大的心臟，在加強心肌收縮力時，反可降低其氧耗量。這是因為心肌氧耗量除受收縮力和頻率的影響外，更重要的還受心室壁肌張力的影響。已擴大的心臟的心室壁的肌張力顯著增高，需要較多的氧提供能量來維持其張力。應(yīng)用洋地黃后，由于加強收縮力，使原殘留于心室內(nèi)的血量減少及心臟體積縮小，室壁張力減低，從而降低心肌氧耗量。其降低的氧耗部分超過因收縮力加強而增加的氧耗部分，所以總的心肌氧耗量是減少的。同時洋地黃類制劑加強心肌收縮力后，心輸出量增加，代償性心率加快的反射即行消失。另外，通過興奮迷走神經(jīng)間接地降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室傳導(dǎo)而減慢心率。若使用較大劑量的洋地黃制劑，則出現(xiàn)非迷走性影響，這主要為洋地黃制劑對傳導(dǎo)系統(tǒng)的直接作用，阿托品不能取消之。
洋地黃類制劑對心臟電生理的影響有抗心律失常及導(dǎo)致心律失常的作用。洋地黃類制劑對心臟自律性細胞的影響是使最大舒張期電位 (MDP)減少(負性電位減小)，去極化速度減慢，從而使傳導(dǎo)速度減慢，在心電圖上表現(xiàn)為P-R間期延長，或出現(xiàn)更嚴重的房室傳導(dǎo)阻滯；另一方面又使最大舒張期電位更接近閾電位(TP)，使自律性增加。由于洋地黃過量可使MDP接近于TP，還可能產(chǎn)生震蕩電位，即復(fù)極后（復(fù)極中的第3或第4位相）呈現(xiàn)短暫的、低幅度的電位變動，所以可因觸發(fā)機制而引起異位搏動或異位心動過速。洋地黃制劑可使心房、心室的不應(yīng)期縮短，導(dǎo)致心電圖的Q-T間期縮短。但這些變化并不恒定而又缺乏特異性。洋地黃制劑的應(yīng)用改變了動作電位的復(fù)極過程，心電圖?？娠@示S-T段向下偏移，T波倒置，這稱為“洋地黃效果”，這表明洋地黃治療已顯示效果。此改變雖較恒定，但非其所專有。也有未服洋地黃類制劑即出現(xiàn)此效果的，也有用洋地黃后不出現(xiàn)的。實驗證明，洋地黃類制劑抑制腎小管對鈉的吸收，因此有直接利尿作用，但這種作用是輕微的。心功能不全患者用洋地黃類制劑后的利尿作用，主要是心肌收縮力加強而使腎血流和腎小管過濾增加的結(jié)果，這也是強心的一種續(xù)發(fā)作用。
洋地黃類制劑的應(yīng)用
應(yīng)用洋地黃類制劑的兩個主要適應(yīng)癥是：①任何心臟病引起的心力衰竭。②大多數(shù)室上性快速心律失常(洋地黃引起者除外)。但具體應(yīng)用時仍應(yīng)注意療效的差異。對心肌情況不佳（心肌炎、缺氧性肺心病、急性心肌梗死）所致的心力衰竭；機械性梗阻（重度二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎）引起的心力衰竭；或機械性原因（乳頭肌斷裂、室間隔穿孔等）引起的急性心力衰竭；高排血量型心力衰竭（甲狀腺功能亢進性心臟病、貧血性心臟病）療效不滿意，此時用洋地黃也容易中毒。
應(yīng)用洋地黃類制劑的禁忌癥
絕對禁忌癥為：①洋地黃中毒；②洋地黃特異質(zhì)反應(yīng)。相對禁忌癥為：①二度以上房室傳導(dǎo)阻滯伴或不伴心力衰竭時，除非發(fā)生急性肺水腫時可慎用。②肥厚性梗阻型心肌病，洋地黃可導(dǎo)致左室流出道梗阻加重，若發(fā)生了快速的房性心律失常，特別是心房纖維性顫動，或伴有心力衰竭時，即可謹慎投以洋地黃類制劑。③病態(tài)竇房結(jié)綜合征。若安置人工起搏器后，心力衰竭仍持續(xù)存在，則可投用洋地黃類制劑。④預(yù)激綜合征并快速心房纖維性顫動者，可促發(fā)心室顫動甚或猝死。關(guān)于室性心動過速能否應(yīng)用洋地黃制劑問題意見尚不一致。若能肯定室性心動過速系心力衰竭的結(jié)果，或心力衰竭由室性心動過速所致而非洋地黃類制劑所引起，投用洋地黃即有指征。
洋地黃類制劑的使用方法
研究表明，洋地黃類制劑強心作用的特點是：小劑量時有弱作用，較大劑量時有較強作用，但用到一定劑量時療效不會繼續(xù)提高。為了獲得充分療效，常于短時間內(nèi)應(yīng)用較大劑量洋地黃類制劑使其發(fā)揮全部效應(yīng)又不至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，臨床上習(xí)慣稱這為洋地黃化，也就是說藥量達到“飽和量”時才起作用，否則不起作用。所謂洋地黃化即指以最適宜的洋地黃劑量，達到最大的療效。洋地黃化量的確定每個患者不同，依臨床癥狀和體征的改善為準(zhǔn)，癥狀和體征改善，又無毒性反應(yīng)即表明藥量已達全效量，此后每天服用一定劑量的強心苷以補充每日的消除量，此劑量即維持量?，F(xiàn)在多改用維持量療法，這樣不但可獲預(yù)期療效，同時還降低了洋地黃類制劑中毒的發(fā)生率。
強心苷類制劑的種類不同，其吸收、排泄及發(fā)生作用的時間也不同，每日排出的藥量為病人體內(nèi)儲存量的一定百分比。
洋地黃用量的個體差異很大，且治療量與中毒量較接近，出現(xiàn)中毒時已為致死量的40～50％，故用藥期間需密切觀察，根據(jù)具體情況用藥。如老年人肌酐清除率隨年齡增長而下降，地高辛分布容量降低，可降到青年人的一半。還有其他一些因素可使老年人服相同劑量地高辛后，其血濃度明顯高于青年人，其半衰期可延長到7天之久。洋地黃毒苷主要在肝代謝，肝功能不良時藥物濃度升高。洋地黃治療心力衰竭的療效除與血濃度有關(guān)外，尚取決于其他許多因素，在心肌情況不佳（心肌炎、肺心病、急性心肌梗死）、腎功能不全、低血鉀、低血鎂、貧血、甲狀腺功能減退等情況下，患者對洋地黃較敏感而易中毒，此時用藥要特別謹慎，一般可選用快速類制劑，用量宜偏小。另外，應(yīng)注意洋地黃與其他藥物的交叉作用。如奎尼丁可增加地高辛血濃度45％，乙胺碘呋酮增加地高辛血濃度70％，紅霉素或四環(huán)素增加地高辛血濃度 43～116％。若同時給予洋地黃和擬交感藥、利血平、胍乙啶，則可增加心律失常的發(fā)生率。消膽胺可與腸肝循環(huán)中的洋地黃毒苷結(jié)合使之排出體外而降低其血濃度，其他如氫氧化鋁、氧化鎂、三硅酸鎂、白陶士、果膠等可影響洋地黃的吸收而降低其血濃度。
洋地黃的毒性反應(yīng)
改用維持量療法后，洋地黃中毒的發(fā)生率由原來的20～30％下降至 4.9～11.1％。其中毒最先表現(xiàn)為消化道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐等)，但這要與洋地黃類制劑用量不足而致的心功能不全時的胃腸道癥狀相區(qū)別。最重要的中毒表現(xiàn)是心臟跳動頻率和節(jié)律的變化，主要是過量洋地黃類制劑興奮心臟異位自律點和抑制傳導(dǎo)系統(tǒng)的結(jié)果。嚴重時可導(dǎo)致死亡。心律失常以頻發(fā)的或多源性室性早搏或呈二聯(lián)律，室上性心動過速伴房室傳導(dǎo)阻滯、非陣發(fā)性交界處性或室性心動過速、不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯等為多見。各種測定血清洋地黃濃度的方法，可用以確定洋地黃某些制劑的最佳治療劑量，還可協(xié)助臨床判斷洋地黃是否過量或中毒。用放射免疫法測得的血清洋地黃濃度若能聯(lián)系臨床和心電圖進行解釋，即有一定價值，如中毒的病人血清地高辛濃度多在20ng/ml以上。但兩者有相當(dāng)大的重疊，當(dāng)存在各種影響其血濃度的因素（如高齡、粘液水腫、腎功能衰竭、低血鉀等）時，血清地高辛或洋地黃毒苷的治療性濃度將顯著偏低。
發(fā)生洋地黃中毒后，應(yīng)立即停藥，并停用排鉀性利尿藥。一般輕度中毒，在停藥后數(shù)天癥狀可自行消失。嚴重心律失常必須積極處理，快速性心律失?？蛇x用苯妥英鈉及鉀鹽。由于洋地黃中毒時電擊易致心室顫動，故一般不選用直流電復(fù)律。心率緩慢的心律失?？蛇x用阿托品，少量異丙基腎上腺素提高心室率。重復(fù)傳導(dǎo)阻滯不宜用鉀鹽，因可加重房室傳導(dǎo)阻滯。洋地黃中毒后，在補鉀的同時補鎂可迅速糾正低血鉀癥。鎂離子本身對洋地黃中毒的快速性心律失常亦有良效。用洋地黃特異抗體治療洋地黃中毒亦取得重要成果，如地高辛抗體碎片的分子量較小，可以更快、更廣泛地進入組織。由于強心苷對特異性抗體的親和力大大超過受體的親和力，這使強心苷從受體轉(zhuǎn)移到抗體而失去作用并排出體外。此種抗體無抑制心肌的作用，應(yīng)用安全范圍廣，故抗體治療是今后有希望推廣的新方法。
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