真菌性肺炎
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真菌性肺炎是指由白色念珠菌及其他真菌所致肺部過敏、化膿性炎癥反應或形成慢性肉芽腫。和其他類型病原引起的感染相同，真菌感染的發(fā)生也取決于真菌致病力和機體抵抗力兩個方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效應和患者所獲得感染的途徑、感染劑量等方面，機體的抵抗力往往和患者基礎疾病狀態(tài)有關(guān)，近年來廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物及免疫抑制劑的廣泛應用，器官移植的開展，免疫缺陷病增多，肺部真菌病也在臨床中明顯增多。
目錄 |
病因及發(fā)病機制
肺臟是深部真菌感染最常見的靶器官之一。目前我國尚無肺部真菌感染發(fā)病率的統(tǒng)計資料，但從文獻上看，我國肺部真菌感染中大多數(shù)為條件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最為常見，其次為新型隱球菌和毛霉菌。真菌在肺內(nèi)的感染途徑可分為三種類型：（1）內(nèi)源性感染，即從正常人口腔和上呼吸道寄生的真菌進入下呼吸道導致感染；（2）外源性感染，患者吸入帶有真菌孢子的粉塵引起感染；（3）繼發(fā)性感染，體內(nèi)其他部位存在真菌感染，經(jīng)過血行或淋巴系統(tǒng)播散至肺，或者鄰近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺臟。
臨床表現(xiàn)
主要臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳多量白色泡沫粘液痰，發(fā)熱，體查肺部可聞及濕羅音。嚴重者可有氣促、喘息，甚至有生命危險，必須得及時處理。
輔助檢查
真菌感染的診斷仍依賴于實驗室檢查。X線胸片可見病變多發(fā)性、廣泛性，容易誤診。
直接涂片檢查
留取的標本可直接涂片鏡檢，可以在片中發(fā)現(xiàn)菌絲明確有真菌感染，但是不能確定為具體為何種真菌感染。這時可選擇經(jīng)驗用藥治療，并送標本進一步化驗檢查。
痰、分泌物或血標本真菌培養(yǎng)
真菌培養(yǎng)為診斷真菌感染的金標準。取得標本的部位決定了真菌培養(yǎng)陽性結(jié)果的價值，如果標本來源于無菌的密閉體腔或組織，如血、胸腔積液或支氣管鏡吸痰標本，則可認為其是病原菌。但若是痰、咽拭子或體表分泌物等標本中發(fā)現(xiàn)則可能為污染所致，尤其是一些條件致病菌，這時只有多次從同一部位分離出同一種真菌才能明確診斷。真菌培養(yǎng)的進一步檢查為藥物敏感試驗，有助于臨床工作中選擇合適的藥物進行治療。
組織病理檢查
組織病理檢查是診斷真菌病的重要方法，在病變組織中找到真菌可以明確診斷。組織中的病原菌可以表現(xiàn)為菌絲、孢子或顆粒等形式，采用合適的染色方法是提高診斷率的關(guān)鍵。常用的染色方法有嗜銀染色法、Gridly染色法、姬姆薩氏染色法、革蘭氏染色法、蘇木素-伊紅(H-E)染色法和過碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。目前開展真菌感染病理檢查的尚少，可能和患者疾病狀態(tài)、家屬不能接受該項檢查等原因有關(guān)。
分子生物學技術(shù)
有的單位或科研機構(gòu)采用PCR的方法監(jiān)測真菌，但目前缺少相關(guān)實驗的報道。因為真菌污染的可能性非常大，采用該實驗檢查假陽性率偏高。但隨著近年來分子生物學技術(shù)的提高，日后會有越來越多的分子生物學技術(shù)應用于臨床，如生物芯片技術(shù)，會進一步提高臨床診斷率和縮短檢查周期。
治療
真菌性肺炎的最主要治療當然是抗真菌治療，對癥支持治療也很重要，比如祛痰、止咳、平喘等，病情嚴重時可能需要輔助呼吸。真菌性肺炎最常見的是白色念珠菌感染，在培養(yǎng)及藥敏結(jié)果未出來之前可用氟康唑治療。用于治療真菌感染的藥物相對較少，而且具有較強的肝腎毒性，所以在臨床工作中必須謹慎選擇用藥時機和藥物類型。真菌培養(yǎng)和藥物敏感實驗有助于指導臨床工作。從其作用機制上分，抗真菌藥物可分為以下三類：
作用于真菌細胞膜的藥物
這一類藥物和真菌細胞膜上麥角甾醇結(jié)合，使膜分解或增加膜的通透性，而到達治療目的。這一類藥物又可以分為三類：
（1） 多烯類抗真菌藥：代表藥物為兩性霉素B及其脂質(zhì)體。兩性霉素B的副作用較多，在使用藥物期間應該注意監(jiān)測以下指標： ① 腎功能：定期檢查尿常規(guī)、血尿素氮及血肌酐，療程開始劑量遞增時建議隔日測定次。療程中尿常規(guī)，血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如測定結(jié)果尿素氮或血肌酐值的升高具有臨床意義時，則需減量或停藥，直至腎功能改善； ② 血常規(guī)：治療過程中每周測定1次； ③ 肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）時應停藥； ④ 血鉀測定，治療過程中每周至少測定2次。在對本藥過敏者或嚴重肝病患者為使用該藥的禁忌癥，在肝、腎功能不全患者和孕婦為應慎用該藥物。
為減少兩性霉素B的副作用，目前常常使用兩性霉素B脂質(zhì)復合物，目前主要有三種劑型：兩性霉素B脂復合物、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B膠質(zhì)分散體。這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（如肝、脾和肺組織）中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。
（2） 吡咯類抗真菌藥：為羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B小。在此以氟康唑為例說明該類藥物的作用機制和使用中的注意事項。
氟康唑?qū)φ婢蕾嚨募毎豍450酶有高度特異性，可抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，影響細胞膜的通透性，而抑制其生長；但對人體細胞或P450酶作用甚微。對吡咯類藥物過敏的患者禁用，孕婦禁用全身制劑。由于藥物主要是通過腎排泄，所以治療過程中應該定期作腎功能檢查，并在治療前和治療過程中定期檢查肝功能。副作用主要表現(xiàn)為過敏反應、消化道反應、肝毒性和一過性的中性粒細胞和血小板減少。
（3） 烯丙胺類：代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶而達到殺菌或抑菌的作用，該酶是麥角固醇合成的關(guān)鍵酶之一。臨床多用于淺部真菌感染。
作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物
目前上市的有卡泊芬凈，由于該類藥物是作用于細胞壁的合成，而動物細胞無細胞壁，所以其對人體的影響較小?？ú捶覂羰且环N由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成的半合成脂肽化合物，能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的β（1，3）－D－葡聚糖的合成。適應證為對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。
目前認為卡泊芬凈的血漿清除主要機制是藥物分布而不是排除或生物轉(zhuǎn)化。所以其副作用較少，無須根據(jù)年齡、性別或腎臟受損情況調(diào)整藥物劑量。肝功能不全的患者在使用時可根據(jù)Child評分調(diào)整劑量，Child評分5－6分的患者無需調(diào)整劑量，Child評分7－9分患者應減量使用，目前尚無Child評分大于9分的患者使用該藥安全性評估的文獻。其副作用主要有發(fā)熱、頭痛、腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、靜脈炎或皮疹等表現(xiàn)。
抑制真菌核酸生物合成的藥物
代表藥物為氟胞嘧啶，可進入真菌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾x作用的5－氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸，從而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。對本藥過敏、存在嚴重腎功能不全和有重癥肝病的患者禁用該藥。其主要的副作用有白細胞和血小板減少、骨髓抑制導致的全血細胞減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、皮疹和肝功能受損，曾有引起肝壞死的個案報道。所以在使用藥物時必須定期檢查周圍血象、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿常規(guī)、血尿素氮和肌酐，并根據(jù)病情需要監(jiān)測血藥濃度，以50－75μg/ml為宜，如果大于100μg/ml，則容易出現(xiàn)血液系統(tǒng)及肝臟的不良反應。
以上簡單介紹了抗真菌藥物的作用機制和不良反應，在具體使用藥物時，臨床醫(yī)師應該根據(jù)患者的病情來合理選擇藥物，調(diào)整用藥劑量，并仔細閱讀藥物說明書，以免出現(xiàn)藥物配伍禁忌和因藥物間相互作用而出現(xiàn)不良反應。
參看文獻
- 《協(xié)和呼吸病學》蔡柏薔主編
- 《藥理學》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學教材.楊寶峰主編
參看
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