醫(yī)院藥學(xué)/《新藥審批辦法》中有關(guān)中藥問題的補充規(guī)定說明
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（一九八七年三月三十一日衛(wèi)生部發(fā)布）
中藥新藥的研制是在中醫(yī)藥理指導(dǎo)下，突出中藥特色，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，在繼承的基礎(chǔ)上不斷創(chuàng)新?！缎滤帉徟k法》已對新藥審批有關(guān)問題和技術(shù)要求作了規(guī)定，使新藥研制工作逐步沿著科學(xué)化、規(guī)范化方向發(fā)展。
為進(jìn)一步做好中藥的審批工作，結(jié)合我國目前的實際情況，現(xiàn)就《新藥審批辦法》中的有關(guān)中藥審批的某些問題做以下五個面補充規(guī)定及說明。
一、新藥（中藥）分類和申報資料項目的補充規(guī)定和說明
分類部分：
（一）第一類“中藥材的人工制成品”
1．以人工方法在動物身上的制取物，如人工牛體內(nèi)育黃、人工引流熊膽等，原則上應(yīng)按一類新藥報送資料。其中申報資料3、4、5、7項的研究應(yīng)與天然品對比，如結(jié)果基本一致可免報11-16，18，22項。但該藥材審核批準(zhǔn)試用生，應(yīng)立即進(jìn)行臨床考察（參照Ⅲ期臨床試驗要求），在衛(wèi)生行政部門指定的醫(yī)院，觀察該藥的療效和不良反應(yīng)，并按照《新藥審批辦法》第15、16、17條要求正式生產(chǎn)。如果資料3、4、5、7項研究與天然差異較大，則按一類新藥要求，報送全部申報資料項目。
2．“中藥材新的藥用部位”的申報資料項目，按《藥材引種、試種栽培品種申報資料項目》進(jìn)行申報，并要求與原藥用部位做對比試驗（例如新的藥用部位“人參葉”與“人參根”的成分、理化性質(zhì)、藥效、藥理學(xué)的比較）的資料。
（二）菌類對藥材，如系人工培養(yǎng)發(fā)酵品（如冬蟲夏草）按一類藥報送資料，藥品名另起。
（三）從國外引種的藥材，由省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳（局）審核批準(zhǔn)的只限在本省、自治區(qū)、直轄市區(qū)銷售使用?？缡?、市、區(qū)或全國范圍銷售使用，須報衛(wèi)生部審批。
“從國外引種的藥材”和“中藥材新的藥用部位”按新藥第一類管理，所需申報資料見“藥材引種，試種栽培品種申報資料項目”》
（四）第二類“天然藥物中提取的有效部位及其制劑”，包括中藥的提取的非單一成分，如總黃酮、總生物堿、總甙等及其制劑。
（五）第二類“改變中藥傳統(tǒng)給藥途徑的制劑”系指注射劑。
（六）第二、三類的復(fù)方制劑，其組方中不應(yīng)含有未制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥材，如含有該類藥材，應(yīng)先制訂該藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（參照“藥材引種、試種栽培品種申報資料項目”中的1、2、3、5、6、8、11項的要求）。
第四類新包括改變劑型或改變給藥途徑的中藥制劑（其它劑型改變?yōu)樽⑸鋭┑陌吹诙愋滤幰笊陥筚Y料）。并應(yīng)申報新劑型與原劑型在臨床療效等方面的對比實驗資料。
（七）國內(nèi)試種栽培的藥材按新藥條四類管理，由栽培單位和生產(chǎn)主管部門一起申報當(dāng)?shù)匦l(wèi)生廳（局）審核批準(zhǔn)，抄報衛(wèi)生部備案，申報資料項目見“藥材引種、試種栽培品種申報資料項目”。
（八）申報資料項目部分：1、項目2，參照“中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫通則2、項目6，應(yīng)包括方解。3、項目9，10，參照“新藥（中藥）藥理，毒理研究的技術(shù)要求補充說明”。4、項目14，19，參照“新藥（中藥）穩(wěn)定性試驗資料補充規(guī)定”。5、項目15，20，參照“中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)編寫通則”（九）科研用藥可在協(xié)作組醫(yī)院使用，但應(yīng)按《藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
二、藥材引種、試種栽培品種申報資料項目
（一）名稱及命名依據(jù)（包括正式品名、拉丁、漢語拼音等）。原植物名稱及科、屬、種的學(xué)名、產(chǎn)地、藥用部位、選題的目的與依據(jù)。
（二）有關(guān)原產(chǎn)地及引種產(chǎn)地的植物生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工工藝等資料。
（三）有效成分或有效部分及與質(zhì)量有關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料。
（四）與國外原產(chǎn)地藥材、引種栽培藥材、國產(chǎn)類同品種藥材的植物形態(tài)藥材性狀、組織特征、理化性質(zhì)（定性、定量、分析）對比實驗研究資料（方法、數(shù)據(jù)、附件及結(jié)論）。
（五）根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)試驗資料提供有關(guān)依據(jù)。
（六）與治療有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。
（七）動物急性亞急性試驗資料及文獻(xiàn)資料。
（八）動物急性亞急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。
（九）原植物及引種栽培品標(biāo)本各二份（帶花、果等鑒定特征），藥材樣品各1公斤（貴重及質(zhì)輕藥材根據(jù)情況而定）。
（十）產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（包括農(nóng)藥殘留量的測定）及起草說明。
（十一）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗和代表性樣品（三批）檢驗報告書。
（十二）有關(guān)臨床試驗要求，根據(jù)具體品種實際情況而定。
（十三）對國內(nèi)引種栽培或培養(yǎng)品，如與原植（動）物品種鑒定相同，藥材性狀及化學(xué)成分相同，除免做毒性及藥理實驗外，其它要求同上。注：產(chǎn)品經(jīng)審批后，在生產(chǎn)的同時，繼續(xù)進(jìn)行古代引種監(jiān)測（按4項要求），以了解種子是否有變異退化現(xiàn)象，便于及時采取保證產(chǎn)品質(zhì)量。
三、新藥（中藥）藥理，毒理研究的技術(shù)要求補充說明
新藥（中藥）的藥理、毒理研究是保證新藥安全有效的重要手段，對于指導(dǎo)臨床用預(yù)測療效的安全是必不可少的一環(huán)，也是審批新藥進(jìn)行臨床研究的科依據(jù)，昨鑒于中藥的特點，實驗時常遇到一些實際問題，又考慮到中藥有長期臨床實踐的基礎(chǔ)，現(xiàn)就中藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求作如下補充。
（一）急性毒性試驗中藥制劑如因藥物濃度或給藥體積過大，無法測出LD50時，可給予動物能夠接受最大濃度下體積進(jìn)行急性毒性測定，并可在24小時內(nèi)口服多次（2-9次）以觀察短期內(nèi)（七日內(nèi)）所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
有的制劑無法通過注射途徑（皮下、腹腔或靜脈注射）給藥時，可考慮只用胃腸道給藥。
（二）長期毒性試驗
1．新藥（中藥）如因體積無過大難以選出中毒批應(yīng)或死亡的高劑量，其劑量選擇可參照急性毒性試驗，選動物能夠承受的最大劑量數(shù)倍最大有效劑量（并注明為預(yù)測上臨床的有效劑量的倍數(shù)）幾個組別進(jìn)行。給藥方式應(yīng)與臨床一致。
2．三類新藥（中藥）如文獻(xiàn)記載無毒、無十八反、十九畏配伍禁忌，又未經(jīng)化學(xué)處理（水、乙醇精提除外）的制劑，并有一定的臨床資料可借鑒，長期毒性試驗。否則應(yīng)按《新藥審批辦法》要求進(jìn)行。
四、藥效學(xué)研究
藥效學(xué)研究中的陽性對照藥，應(yīng)是臨床公認(rèn)的，療效確切的與所研究有相同藥理作用的中西藥物。
五、新藥（中藥）臨床研究技術(shù)要求的補充說明
（一）病例的選擇根據(jù)目前情況，在中醫(yī)藥臨床研究中，存在著辯證治和辯病論治兩種情況。前者是以證候為主體，后者是以中醫(yī)或西醫(yī)的疾病為體。在病例選擇時，必須制定的辯證或診斷標(biāo)準(zhǔn)，凡全國性統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)遵照執(zhí)行，若無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)分別制定。
1．以證候為主體：可參考高等中醫(yī)院校統(tǒng)編教材的有關(guān)內(nèi)容和《中醫(yī)診斷學(xué)》，結(jié)合臨床實際，制訂證候判定標(biāo)準(zhǔn)。
2．以中醫(yī)病名主體：可參考高等中醫(yī)院校教材的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床實際制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡可能選擇一些特異檢測標(biāo)準(zhǔn)做參考。
3．以西醫(yī)病名為主體；可參考西醫(yī)臨床各科高等醫(yī)學(xué)院校統(tǒng)編教材的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床實際制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)并對其中中醫(yī)證候分別制定判定標(biāo)準(zhǔn)。
（二）療效的判定
1．應(yīng)按全國性統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，若無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別制訂合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，并分為：臨床痊愈、顯效、有效、無效四級。
2．在評價其療效時，一般均觀察顯效以上結(jié)果，特殊病種或疑難病、證、可觀察有效以上結(jié)果。
3．對于受試的每個病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。在任何情況下都不能任意提高或降低標(biāo)準(zhǔn)。
4．不能任意舍棄“受試病例”，或增加“非受試病例”，以免影響療效的總評。療效結(jié)果的各項數(shù)據(jù)均應(yīng)做統(tǒng)計學(xué)處理。
5．為了排除患者和醫(yī)生對新藥的偏見，應(yīng)盡量采用雙盲法觀察，在結(jié)束試驗時最后揭曉。
（三）對照組的設(shè)立為了提高中醫(yī)藥臨床研究的科學(xué)性，需要普遍建立對照比較的觀察方法。
1．分組對照：即用已知有效藥物為標(biāo)準(zhǔn)對照組，與試驗用藥治療組進(jìn)行對照。標(biāo)準(zhǔn)對照藥物可按病種、證候、選用1985年《中華人民共和國藥典》或“部頒布標(biāo)準(zhǔn)”所收載的同類藥物。若以西醫(yī)病名為主體時，可用已知有效西藥或中藥進(jìn)行對照。一般不采用空白對照。
2．自身對照：在分組對照有困難時，有的可以采用自身對照。即將用藥前后的系統(tǒng)觀查結(jié)果進(jìn)行對比。自身對照也適用于局部用藥的臨床試驗。
3．復(fù)合處理對照：適用中西醫(yī)結(jié)合治療疑難危重病證。在有機組合中西藥物時，治療組除加用試驗用的中藥以外，其他處理與對照完全相同。
4．復(fù)方（取代）對照：適用于貴重或稀缺中藥代用品的研究。在復(fù)方制劑中除代用品（如水牛角代犀角）外，其他藥物均相同。治療組用代用品制劑，對照組用原標(biāo)準(zhǔn)制劑。
以上為中醫(yī)藥研究常用的對照法，應(yīng)以分組對照為主；若屬物殊病種例數(shù)較省或病情較重，可采用自身對照。其他對照方法可根據(jù)情況選用。對照組的例數(shù)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)的要求而定。
5．試驗組與對照組除用藥不同外，其他對于治療結(jié)果可能影響的因素，如性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、病程、證候等，要盡可能地一致起來。
6．分組的原則必須隨機化，醫(yī)生和患者都不能主觀地選擇誰進(jìn)入試驗組或?qū)φ战M，每個患者被分配到各組的機會是均等的。
（四）臨床試驗的目的要求
1．I期臨床試驗本期的主要目的是研究人體對新藥的反應(yīng)和耐受性，初步確定該藥的安全程度以及初步療效，提出給藥方案和注意事項：
（1）對于一、二類可含有毒性成分，或有配伍禁忌（如十八反、十九畏）的新藥（中藥），必須進(jìn)行I期臨床試驗，選擇正常成年人，或少數(shù)病人，例數(shù)為10-30例。
（2）正常人的選擇除一般體格檢查外，應(yīng)進(jìn)行血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、肝、腎功能檢查，均屬正常者。并注意排除有藥物、食物過敏史者。
（3）對于有明顯確文獻(xiàn)記載、或有一定數(shù)量的臨床統(tǒng)計資料的古方、驗方、秘方、經(jīng)審核確認(rèn)后，可以免做I期臨床試驗，或根據(jù)情況在病人身上試用，例數(shù)為10-30例。
（4）對于初試劑量，可根據(jù)亞急性毒性試驗安全劑量的1/10量，或根據(jù)共同討論的毒性試驗安全劑量的1/10量，或根據(jù)共同討論的預(yù)測量（一般不超過1/5），作為超始用量。對于濃縮劑型，特別是注射劑的初試劑量理應(yīng)慎重。
（5）對于所定各項檢測指標(biāo)應(yīng)定期復(fù)查，發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)認(rèn)真分析，仔細(xì)鑒別，若確屬藥物所引起，應(yīng)立即中斷試驗，必要時做相應(yīng)的保護性處理。
2．Ⅱ期臨床試驗本期是臨床評價的重要環(huán)節(jié)，必須對新藥的療效和安全性做出肯定的結(jié)論，并與已知療效和較好的藥物做出相應(yīng)的比較，指出它的優(yōu)缺點。
（1）本期兩個階段，即對照治療試驗階段與擴大對照治療試驗階段，可以同時進(jìn)行，試驗單位不少于三個。每單位所觀察的例數(shù)不少于30例。
（2）本期對常見病、多發(fā)病證所需病例數(shù)一般不處于300例（若屬同類證候，其中主要病證不能少于100例；若屬不同證候，各癥證例數(shù)不能少于300例）。對于惡性腫瘤，危得病例及特殊病種所需例數(shù)，可根據(jù)具體情況而定。避孕藥要求不少于1000例，每例觀察時間不得少于12個月經(jīng)周期。對照另設(shè)，例數(shù)應(yīng)按統(tǒng)計學(xué)要求而定。
（3）受試者應(yīng)以住院為主，若為門診病例，要嚴(yán)格控制可變因素，主要是保證不附加其他任何治療因素，單純服用試驗用藥。
（4）Ⅱ期臨床試驗必須在指定的具備科研條件的醫(yī)院或相關(guān)專業(yè)的臨床科研基地進(jìn)行，參加的人員必須具備相應(yīng)的能力，或經(jīng)過技術(shù)培訓(xùn)，或經(jīng)過考核符合條件者。
（5）Ⅱ期臨床試驗的用量可根據(jù)I期試驗結(jié)果或臨床實際情況，在保證安全的前提下適當(dāng)加以調(diào)整。
（6）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病，證的具體情況而定，凡有全國性統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)者，均按期規(guī)定執(zhí)行。若無統(tǒng)一規(guī)定，應(yīng)以能夠判定其確切療效的最低時限為起點。
（7）應(yīng)根據(jù)病、證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，用中醫(yī)、西醫(yī)的醫(yī)學(xué)術(shù)語詳細(xì)記錄，以保證病歷資料的完整性與可靠性，不能任意涂改。
（8）對于慢性病的治療用藥或補益類新藥，應(yīng)當(dāng)積累一定數(shù)量的服藥半年至一年的受度病例，以觀察長期療效或慢性毒、副反應(yīng)。
3．Ⅲ期臨床試驗主要是針對第一、二類新藥（中藥）長期療效或毒、副反應(yīng)的社會性考察與評價。即在新藥獲準(zhǔn)試產(chǎn)生，有計劃地在某地區(qū)或多個醫(yī)院，對該藥進(jìn)行安全性考察，肯定其優(yōu)缺點，觀察的項目同Ⅱ期臨床試驗。
（五）臨床試驗的目的和要求臨床驗證主要是針對改變劑型，改變給藥途徑（不包括注射劑）、增加適應(yīng)的中成藥的療效和毒副反應(yīng)的觀察，應(yīng)設(shè)立對照組，對照藥物可采用原劑型藥物。所需例數(shù)不少于100例。
（六）臨床試驗的總結(jié)臨床試驗的總結(jié)包括臨床試驗資料的整理與統(tǒng)計分析。
1．資料和系統(tǒng)化：對每個病例的原始資料進(jìn)行整理，按設(shè)計要求對每個證候、每項觀察指標(biāo)、分組情況認(rèn)真進(jìn)行核對，避免錯漏，并進(jìn)行統(tǒng)計分析。
2．資料的取舍：對于符合試驗設(shè)計與試驗條件的資料，不允許任意舍棄。對于不符合設(shè)計要求或記錄明顯錯誤的資料予以舍棄。
3．資料的判斷：應(yīng)當(dāng)真求是，根據(jù)試驗結(jié)果引出結(jié)論，全部試驗數(shù)據(jù)均應(yīng)做統(tǒng)計學(xué)處理。
4．資料的總結(jié)：各期的臨床試驗總結(jié)必須客觀、全面、準(zhǔn)確的反映全部試驗過程。論據(jù)要充分、論證要求系統(tǒng)性和邏輯性、要突出中醫(yī)特色，文字要復(fù)簡練，結(jié)論應(yīng)當(dāng)明確。
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