臨床生物化學(xué)/精神病的生物化學(xué)基礎(chǔ)
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本世紀(jì)70年代以來，神經(jīng)生物學(xué)研究的重大突破，尤其是對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究，如：胺類遞質(zhì)的神經(jīng)元通路、中樞遞質(zhì)的合成與降解、分子水平上的代謝調(diào)控機(jī)制、遞質(zhì)受體的結(jié)構(gòu)與功能都漸漸比較清晰。cAMP與cGMP應(yīng)用于解釋中樞興奮、信息媒介的傳播機(jī)制方面，對(duì)于認(rèn)識(shí)神經(jīng)沖動(dòng)的興奮與抑制過程起到重要作用。80年代，對(duì)神經(jīng)元膜系統(tǒng)上的肌醇磷酸酯的生化轉(zhuǎn)變與信息傳遞相互聯(lián)系的研究，把神經(jīng)元的分子生物學(xué)研究推向新的臺(tái)階。現(xiàn)已清楚cAMP、cGMP及鈣離子等神經(jīng)遞質(zhì)和某些肽類激素的第二信使和第三信使，在神經(jīng)遞質(zhì)受體、神經(jīng)系統(tǒng)膜結(jié)構(gòu)的變化中所起的作用。80年代末，由于基因工程應(yīng)用于神經(jīng)生物學(xué)及精神病遺傳的研究中，從DNA分子水平明確了一些重要的先天性遺傳性神經(jīng)、精神病遺傳缺陷的關(guān)鍵。像采用重組DNA技術(shù)，發(fā)現(xiàn)亨延頓舞蹈病的致病基因位于第4號(hào)染色體上；利用限制性片段長(zhǎng)度的多態(tài)性（RFLP）的DNA片段發(fā)現(xiàn)雙相（躁狂與抑郁）情感性障礙的致病基因位于第11號(hào)染色體短臂末端；近年報(bào)告老年性癡呆（阿爾采默病，Alzheimer disease，AD）的病理基因位于21號(hào)染色體上臂的q21區(qū)；自毀容貌綜合征的病因，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷神經(jīng)、精神活動(dòng)的規(guī)律從分子水平的研究也取得巨大進(jìn)步。例如：研究動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶的分子學(xué)基礎(chǔ)，提出記憶過程、短時(shí)記憶（幾分鐘到幾小時(shí)記憶）是通過對(duì)腦內(nèi)原有與記憶有關(guān)的蛋白質(zhì)共價(jià)修飾完成，其中涉及蛋白激酶、遞質(zhì)釋放、Ca2+、cAMP等。而長(zhǎng)時(shí)記憶則有賴于腦內(nèi)合成新蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)合成建立在短時(shí)記憶基礎(chǔ)上，產(chǎn)生修飾調(diào)節(jié)物，后者激活有關(guān)基因，合成新的與記憶及聯(lián)想有關(guān)的蛋白質(zhì)，人類這種高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)與精神活動(dòng)密切相關(guān)。由于對(duì)人的思維活動(dòng)、記憶與學(xué)習(xí)、睡眠與覺醒化學(xué)本質(zhì)的研究，人們才能對(duì)精神病人發(fā)生的遺忘、幻視、幻聽，譫妄、偏執(zhí)、狂暴及抑郁等癥狀，甚至某些行為心理的變態(tài)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)有較深入的理解，從而正確區(qū)分精神病的類型，對(duì)治療與預(yù)防都有積極的意義。
（二）神經(jīng)內(nèi)分泌與精神病
內(nèi)分泌激素，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌的研究極大的豐富與充實(shí)了精神生物化學(xué)的內(nèi)容。精神病，廣義是指那些心理功能異常而本質(zhì)上又與正常人不同的人，這些人喪失了與現(xiàn)實(shí)接觸的能力，出現(xiàn)幻覺、幻視及幻聽等癥狀，即在并無外界刺激的情況下，產(chǎn)生猶如真實(shí)身臨其境的感受，對(duì)不符合實(shí)際的問題卻堅(jiān)信不移，產(chǎn)生妄想，并作出異常反應(yīng)，行為異端，這就是精神病的特點(diǎn)。
器質(zhì)性和功能性精神病之間的區(qū)別，在于前者有肯定的腦結(jié)構(gòu)性變化的疾病，或具有足以引起精神功能障礙的代謝性疾病（如肝或腎疾?。?。器質(zhì)性精神病患者的智力、獲取、儲(chǔ)存新信息的能力均受到嚴(yán)重的損害，疾呆是由于腦結(jié)構(gòu)的改變引起，而精神錯(cuò)亂常繼發(fā)于腦外其他代謝障礙，多屬可逆、功能性精神病常保持有智力、獲取及偵破新信息的能力，據(jù)此推測(cè)，功能性精神病的障礙是特定的神經(jīng)系統(tǒng)的特有化學(xué)抑制障礙，例如：對(duì)Cush-ing病和Addison病的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能異常可能與原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關(guān)，并成為該病的特征，50％的Cushing病患者有情感障礙，10％伴有精神病或自殺、認(rèn)知障礙。常見知覺障礙與皮質(zhì)醇濃度相關(guān)，當(dāng)皮質(zhì)醇水平下降后情緒和精神癥狀戲劇性地恢復(fù)正常。Addison病常有情感淡漠、社會(huì)性退縮、睡眠障礙、注意障礙和疲勞，用糖皮質(zhì)醇治療可改善上述癥狀。甲狀腺功能亢進(jìn)病人，70％表現(xiàn)為焦慮不安、識(shí)別能力衰退，而甲狀腺功能低下的出現(xiàn)呆小癥，并存在精神與智力障礙。膽囊收縮素（CCK）在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦濃度很高，參與行為的調(diào)節(jié)，抑制食物的攝取，引起飽脹感和緩解疼痛，有人報(bào)告精神分裂癥病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病藥物有CCK類似的作用。上述研究說明內(nèi)分泌疾病與精神病發(fā)生率之間有顯著相關(guān)性，從而檢查患者血液、尿液及CSF內(nèi)各種內(nèi)分泌激素的改變?yōu)樵\斷提供信息。
從70年代起精神病醫(yī)師就認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)從易感素質(zhì)和發(fā)病誘因兩方面對(duì)精神病發(fā)生起中介作用。神經(jīng)內(nèi)分泌因素是通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與心理變化，而對(duì)精神病的發(fā)生產(chǎn)生影響。如：動(dòng)物在擁擠、固定制動(dòng)、噪音及面臨更兇惡的天敵動(dòng)物面前，能促發(fā)機(jī)體對(duì)那些免疫系統(tǒng)影響的疾病易感性?，F(xiàn)已知重型精神病有免疫功能的異常，情感障礙、精神分裂癥、酒中毒、Alzheimer病、孤獨(dú)癥等。
（三）精神藥物與精神病
精神病的生物化學(xué)概念始于20世紀(jì)50-60年代，主要是蘿芙木生物堿、蛇根堿，用于治療高血壓病時(shí)產(chǎn)生一些副作用而提出。蘿芙木具有降壓作用，1954年Wikins發(fā)現(xiàn)其降壓有效成分為利血平，在治療高血壓病人中，可發(fā)生嚴(yán)重的抑郁性疾病。人工合成的利血平類似物－四苯嗪也使人出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁，后經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，利血平及四苯嗪可導(dǎo)致動(dòng)物鎮(zhèn)靜與退縮狀態(tài)，據(jù)此有人提出利血平和四苯嗪導(dǎo)致的抑郁可能與腦內(nèi)單胺遞質(zhì)耗竭有關(guān)的理論。支持該理論的實(shí)驗(yàn)有：單胺氧化酶抑制劑，異煙酰異丙肼能提高動(dòng)物腦內(nèi)NE及5-HT濃度，大白鼠預(yù)先服用此藥后，再給予利血平則不發(fā)生通常出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜和退縮狀態(tài)，而呈現(xiàn)興奮反應(yīng)。由于異煙酰異丙肼減慢單胺類物質(zhì)的降解，腦內(nèi)單胺類物質(zhì)水平增高所致，因而異煙酰異丙肼為一種有效抗郁藥。
1958年Connell等報(bào)告苯異丙胺慢性濫用者，發(fā)生與急性偏執(zhí)型精神分裂癥表現(xiàn)極為相似的精神癥狀，其證據(jù)有：苯異丙胺對(duì)低級(jí)哺乳動(dòng)物引起嗅、舔、啃的刻板行為綜合征，在高等哺乳動(dòng)物這種綜合征更為復(fù)雜，可出現(xiàn)各種先天性遺傳的和后天獲得的行為異常，這與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺釋放有關(guān)；一些擬交感神經(jīng)胺，如：甲基苯異丙胺、苯甲噁嗪、利他靈及麻黃堿等都能引起與苯異丙胺所致的相似精神癥狀；妄想型癥狀可迅速發(fā)展成特發(fā)性精神分裂癥出現(xiàn)的特有癥狀。這些都支持多巴胺學(xué)說。
精神藥物及精神理學(xué)的研究，有力地促進(jìn)了精神病生物化學(xué)的研究，在臨床上，檢查各種類型精神病人的尿液、血液和腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物濃度，尋找其異常代謝環(huán)節(jié)。同時(shí)，開發(fā)與研制出各種提高或降低腦內(nèi)NE、DA及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)濃度的藥物，改善病人的精神癥狀，此過程中也為精神生物化學(xué)進(jìn)一步發(fā)展提供了豐富的資料。
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