系統(tǒng)生物學(xué)
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systems biology
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什么是系統(tǒng)生物學(xué)
“系統(tǒng)生物學(xué)” (systems biology) 一詞，檢索美國 NIH 的 PubMed 文獻(xiàn)庫最早出現(xiàn)在 Zieglgansberger W 和 Tolle TR 于 1993 年發(fā)表的一篇神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的論文摘要中，根據(jù) 1968 年國際系統(tǒng)理論與生物學(xué) (systems theory and biology) 會議定義為采用系統(tǒng)論方法研究生物學(xué)，1989 年在美國召開的生物化學(xué)系統(tǒng)論與生物數(shù)學(xué)國際會議探討了生物學(xué)的系統(tǒng)論與計算生物學(xué)模型研究，依據(jù)胡德的定義，系統(tǒng)生物學(xué)是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分 (基因、mRNA、蛋白質(zhì)等) 的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組成成分間的相互關(guān)系的學(xué)科。20世紀(jì)中頁貝塔朗菲定義“機體生物學(xué)”的“機體”為“整體”或“系統(tǒng)”概念，并闡述以開放系統(tǒng)論研究生物學(xué)的理論、數(shù)學(xué)模型與應(yīng)用計算機方法等。也就是說，系統(tǒng)生物學(xué)不同于以往的實驗生物學(xué)——僅關(guān)心個別的基因和蛋白質(zhì)，它要研究所有的基因、所有的蛋白質(zhì)、組分間的所有相互關(guān)系。顯然，系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特征的一種大科學(xué)。
系統(tǒng)理論和系統(tǒng)思想對于我國知識分子并不陌生。1980 年代在我國學(xué)術(shù)界曾經(jīng)流行過“三論”——系統(tǒng)論、信息論和控制論與系統(tǒng)科學(xué)，奧地利科學(xué)家貝塔朗菲 (L. Bertalanffy) 在 1970 年代創(chuàng)立的“一般系統(tǒng)論” (general system theory)。盡管貝塔朗菲是以生物學(xué)家的身份去思考、研究并提出系統(tǒng)論的，但他的系統(tǒng)論并不僅僅適用于生命科學(xué)，而且適用于物理學(xué)、心理學(xué)、經(jīng)濟學(xué)和社會科學(xué)等各門學(xué)科。如果說過去所談?wù)摰氖侵冈诶碚撋飳W(xué)層面上的、普適性強的一般系統(tǒng)論，那么本文所要介紹的系統(tǒng)生物學(xué) (systems biology)，則是生命科學(xué)研究領(lǐng)域的一門組學(xué)、計算和轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)生物技術(shù)等成熟的迅速發(fā)展學(xué)科。1924~1928 年貝塔郎菲多次發(fā)表一般系統(tǒng)論的文章，闡述生物學(xué)中有機體概念，提出把有機體當(dāng)作一個整體或系統(tǒng)來研究。第 10 屆國際分子系統(tǒng)生物學(xué)會議稱：貝塔郎菲為系統(tǒng)生物學(xué)先驅(qū)，除了系統(tǒng)生物學(xué)的詞匯 (1993 年 Zieglgansberger W 和 Tolle TR) 是新的，貝塔郎菲開創(chuàng)的生物系統(tǒng)模型至今仍然很現(xiàn)代。自 20 世紀(jì) 60 年代，系統(tǒng)生態(tài)學(xué)、系統(tǒng)生理學(xué)，以及系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)生物工程與系統(tǒng)遺傳學(xué)的概念先后發(fā)表，20 世紀(jì)未細(xì)胞信號傳導(dǎo)與基因調(diào)控的研究與系統(tǒng)論方法的結(jié)合，進(jìn)入了分子細(xì)胞層次的系統(tǒng)生物學(xué)研究與發(fā)展。
作為人類基因組計劃的發(fā)起人之一，美國科學(xué)家萊諾伊.胡德 (Leroy Hood) 也是系統(tǒng)生物學(xué)的組學(xué) (omics) 生物技術(shù)開創(chuàng)者之一。在胡德看來，系統(tǒng)生物學(xué)和人類基因組計劃有著密切的關(guān)系。正是在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等新型大科學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)上，孕育了系統(tǒng)生物學(xué)。反之，系統(tǒng)生物學(xué)的誕生進(jìn)一步提升了后基因組時代的生命科學(xué)研究能力。1996 年在北京舉辦的第 1 屆國際轉(zhuǎn)基因動物學(xué)術(shù)研討會，中科院曾邦哲（曾杰）闡述了系統(tǒng)論與生物遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)基因研究等，1999 年于德國建立了系統(tǒng)生物科學(xué)與工程網(wǎng)（英文），表述生物系統(tǒng)結(jié)構(gòu)論（structurity theory）的結(jié)構(gòu)整合 (integrative)、調(diào)適穩(wěn)態(tài)（stability）與層級建構(gòu)(constructive) 等綜合（synthetic）系統(tǒng)理論規(guī)律，并定義實驗、計算 (computational)、工程方法的生物系統(tǒng)分析與人工生物系統(tǒng)研究。正如胡德所說，“系統(tǒng)生物學(xué)將是 21 世紀(jì)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的核心驅(qū)動力”?；谶@一信念，胡德在 1999 年年底辭去了美國西雅圖市華盛頓大學(xué)的教職，與另外兩名志同道合的科學(xué)家一起 2000 年創(chuàng)立了世界上第一個系統(tǒng)生物學(xué)研究所 (Institute for Systems Biology)。同時，2000 年日本舉辦了國際系統(tǒng)生物學(xué)會議，2000 年美國 E. Kool 重新定義合成生物學(xué)為基于系統(tǒng)生物學(xué)的基因工程。隨后，系統(tǒng)生物學(xué)便逐漸得到了生物學(xué)家的認(rèn)同，也喚起了一大批生物學(xué)研究領(lǐng)域以外的專家的關(guān)注。2002 年 03 月，美國《科學(xué)》周刊登載了系統(tǒng)生物學(xué)專集。該專集導(dǎo)論中的第一句話這樣寫道：“如果對當(dāng)前流行的、時髦的關(guān)鍵詞進(jìn)行一番分析，那么人們會發(fā)現(xiàn)，‘系統(tǒng)’高居在排行榜上?！?/p>
系統(tǒng)生物學(xué)的基本工作流程有這樣四個階段。首先是對選定的某一生物系統(tǒng)的所有組分進(jìn)行了解和確定，描繪出該系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，包括基因相互作用網(wǎng)絡(luò)和代謝途徑，以及細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的作用機理，以此構(gòu)造出一個初步的系統(tǒng)模型。第二步是系統(tǒng)地改變被研究對象的內(nèi)部組成成分（如基因突變）或外部生長條件，然后觀測在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構(gòu)所發(fā)生的相應(yīng)變化，包括基因表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)和相互作用、代謝途徑等的變化，并把得到的有關(guān)信息進(jìn)行整合。第三步是把通過實驗得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預(yù)測的情況進(jìn)行比較，并對初始模型進(jìn)行修訂。第四階段是根據(jù)修正后的模型的預(yù)測或假設(shè)，設(shè)定和實施新的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實驗，重復(fù)第二步和第三步，不斷地通過實驗數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行修訂和精練。系統(tǒng)生物學(xué)的目標(biāo)就是要得到一個理想的模型，使其理論預(yù)測能夠反映出生物系統(tǒng)的真實性。
系統(tǒng)生物學(xué)的靈魂
——整合
作為后基因組時代的新秀，系統(tǒng)生物學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等各種“組學(xué)”的不同之處在于，它是一種整合型大科學(xué)。首先，它要把系統(tǒng)內(nèi)不同性質(zhì)的構(gòu)成要素 (基因、mRNA、蛋白質(zhì)、生物小分子等) 整合在一起進(jìn)行研究。系統(tǒng)生物學(xué)研究所的第一篇研究論文，就是整合酵母的基因組分析和蛋白質(zhì)組分析，研究酵母的代謝網(wǎng)絡(luò)[2]。由于不同生物分子的研究難度不一樣，技術(shù)發(fā)展程度不一樣，目前對它們的研究水平有較大的差距。例如，基因組和基因表達(dá)方面的研究已經(jīng)比較完善，而蛋白質(zhì)研究就較為困難，至于涉及生物小分子的代謝組分的研究就更不成熟。因此，要真正實現(xiàn)這種整合還有很長的路要走。
對于多細(xì)胞生物而言，系統(tǒng)生物學(xué)要實現(xiàn)從基因到細(xì)胞、到組織、到個體的各個層次的整合。《科學(xué)》周刊系統(tǒng)生物學(xué)專集中一篇題為“心臟的模型化——從基因到細(xì)胞、到整個器官”的論文，很好地體現(xiàn)了這種整合性[3]。我們知道，系統(tǒng)科學(xué)的核心思想是：“整體大于部分之和”；系統(tǒng)特性是不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì)；對組成部分或低層次的分析并不能真正地預(yù)測高層次的行為。如何通過研究和整合去發(fā)現(xiàn)和理解涌現(xiàn)的系統(tǒng)性質(zhì)，是系統(tǒng)生物學(xué)面臨的一個帶根本性的挑戰(zhàn)。
系統(tǒng)生物學(xué)整合性的第三層含義是指研究思路和方法的整合。經(jīng)典的分子生物學(xué)研究是一種垂直型的研究，即采用多種手段研究個別的基因和蛋白質(zhì)。首先是在DNA水平上尋找特定的基因，然后通過基因突變、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基礎(chǔ)上，研究蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)的修飾以及蛋白質(zhì)間的相互作用等等?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和其他各種“組學(xué)”則是水平型研究，即以單一的手段同時研究成千上萬個基因或蛋白質(zhì)。而系統(tǒng)生物學(xué)的特點，則是要把水平型研究和垂直型研究整合起來，成為一種“三維”的研究。此外，系統(tǒng)生物學(xué)還是典型的多學(xué)科交叉研究，它需要生命科學(xué)、信息科學(xué)、數(shù)學(xué)、計算機科學(xué)等各種學(xué)科的共同參與。
系統(tǒng)生物學(xué)的整合性可以體現(xiàn)在兩種不同的策略上。第一種就是胡德和系統(tǒng)生物學(xué)研究所采用的方式，選定一個較為簡單的系統(tǒng)，如單細(xì)胞生物酵母，然后分析盡可能多的構(gòu)成成分——基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、相互作用組，以揭示整個系統(tǒng)的行為。另外一種策略是吉爾曼 (A. G. Gilman) 領(lǐng)導(dǎo)的“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)聯(lián)軍”采用的，以一個較為復(fù)雜的系統(tǒng) (G 蛋白介導(dǎo)的和與其相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)) 為研究對象，采用盡可能多的研究手段去進(jìn)行分析 (詳細(xì)介紹見本刊 2002 年第 02 期第 36 頁)?！ ?/p>
系統(tǒng)生物學(xué)的基礎(chǔ)
——信息
在前分子生物學(xué)時代，生物學(xué)家把生命視為具有特殊“活力”的有機體，遵循著無機界不存在的法則進(jìn)行生命活動。在分子生物學(xué)時代，研究者們把生命視為一架精密的機器，由基因和蛋白質(zhì)根據(jù)物理、化學(xué)的規(guī)律來運轉(zhuǎn)。在后基因組時代，像胡德這種類型的科學(xué)家，把生命視為信息的載體，一切特性都可以從信息的流動中得到實現(xiàn)。
胡德提出，應(yīng)該把生物學(xué)視為一門信息科學(xué)，也就是生物信息學(xué)與計算生物學(xué)。這個觀點包含有三層意思。首先，生物學(xué)研究的核心——基因組，是數(shù)字化的 (digital)。生物學(xué)與所有其他學(xué)科，如物理學(xué)、化學(xué)、地理學(xué)，是完全不一樣的科學(xué)，因為生物學(xué)以外的學(xué)科都只能通過類比的方式 (analog) 進(jìn)行分析。既然生物學(xué)研究的核心是數(shù)字化的，因此生物學(xué)可以被完全破譯。從理論上說，我們對生物學(xué)的把握應(yīng)該超過其他任何一門學(xué)科。其次，生命的數(shù)字化核心表現(xiàn)為兩大類型的信息，第一類信息是指編碼蛋白質(zhì)的基因，第二類信息是指控制基因行為的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。顯然，由一段 DNA 序列組成的基因是數(shù)字化的。值得強調(diào)的是，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的信息從本質(zhì)上說也是數(shù)字化的，因為控制基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點也是核苷酸序列。生物學(xué)是信息科學(xué)的第三層意思是，生物信息是有等級次序的，而且沿著不同的層次流動。一般說來，生物信息以這樣的方向進(jìn)行流動：DNA→mRNA→蛋白質(zhì)→蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)→細(xì)胞→器官→個體→群體。這里要注意的是，每個層次信息都對理解生命系統(tǒng)的運行提供有用的視角。因此，系統(tǒng)生物學(xué)的重要任務(wù)就是要盡可能地獲得每個層次的信息并將它們進(jìn)行整合。
根據(jù)系統(tǒng)論的觀點，構(gòu)成系統(tǒng)的關(guān)鍵不是其組成的物質(zhì)，而是組成部分的相互作用或部分之間的關(guān)系。這些相互作用或者關(guān)系，從本質(zhì)上說就是信息。換一個角度來說，生命是遠(yuǎn)離平衡態(tài)的開放系統(tǒng)，為了維持其有序性，生命系統(tǒng)必須不斷地與外部環(huán)境交換能量，以抵消其熵增過程。奧地利物理學(xué)家薛定諤 (E. Schr?dinger) 早在 1940 年代發(fā)表的著作《生命是什么？》 (What is Life?) 中就已指出，生命以“負(fù)熵流”為食，熱物理學(xué)家布里淵提出“負(fù)熵”是信息的概念，而“負(fù)熵”其實就是信息的另一種表示方法。因此，我們可以這樣說，生命系統(tǒng)是一個信息流的過程，系統(tǒng)生物學(xué)就是要研究并揭示這種信息的運行規(guī)律。
系統(tǒng)生物學(xué)的鑰匙
——干涉
系統(tǒng)生物學(xué)一方面要了解生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成，另一方面是要揭示系統(tǒng)的行為方式。相比之下，后一個任務(wù)更為重要。也就是說，系統(tǒng)生物學(xué)研究的并非一種靜態(tài)的結(jié)構(gòu)，而是要在人為控制的狀態(tài)下，揭示出特定的生命系統(tǒng)在不同的條件下和不同的時間里具有什么樣的動力學(xué)特征。
凡是實驗科學(xué)都有這樣一種特征：人為地設(shè)定某種或某些條件去作用于被實驗的對象，從而達(dá)到實驗的目的。這種對實驗對象的人為影響就是干涉 (perturbation)。傳統(tǒng)生物學(xué)采用非干涉方法如形態(tài)觀察或分類研究生物體。20 世紀(jì)形成的分子生物學(xué)等實驗生物學(xué)的特點就是，科學(xué)家可以在實驗室內(nèi)利用各種手段干涉生物學(xué)材料，如通過誘導(dǎo)基因突變或修飾蛋白質(zhì)，由此研究其性質(zhì)和功能。系統(tǒng)生物學(xué)同樣也是一門實驗性科學(xué)，也離不開干涉這一重要的工具。
系統(tǒng)生物學(xué)中的干涉有這樣一些特點。首先，這些干涉應(yīng)該是有系統(tǒng)性的。例如人為誘導(dǎo)基因突變，過去大多是隨機的；而在進(jìn)行系統(tǒng)生物學(xué)研究時，應(yīng)該采用的是定向的突變技術(shù)。上面所提到的對酵母的系統(tǒng)生物學(xué)研究，胡德等人就是把已知的參與果糖代謝的 9 個基因逐一進(jìn)行突變，研究在每一個基因突變下的系統(tǒng)變化。果蠅從受精開始到形成成熟個體一共有 66 個典型的發(fā)育階段，不久前科學(xué)家利用基因芯片技術(shù)，對每一個發(fā)育階段的基因表達(dá)譜進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。這也是一類系統(tǒng)性的干涉方式。其次，系統(tǒng)生物學(xué)需要高通量的干涉能力，如高通量的遺傳變異?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)能做到在短時間內(nèi)，把酵母的全部 6000 多個基因逐一進(jìn)行突變。對于較為復(fù)雜的多細(xì)胞生物，可以通過 RNA 干涉新技術(shù)來實現(xiàn)大規(guī)模的基因定向突變。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，一定還會有許多新的干涉技術(shù)應(yīng)用于系統(tǒng)生物學(xué)。
需要提請人們注意的是，以測定基因組全序列或全部蛋白質(zhì)組成的基因組研究或蛋白質(zhì)組研究等“規(guī)模型大科學(xué)”，并不屬于經(jīng)典的實驗科學(xué)。這類工作中并不需要干涉，其目標(biāo)只是把系統(tǒng)的全部元素測定清楚，以便得到一個含有所有信息的數(shù)據(jù)庫。胡德把這種類型的研究稱為“發(fā)現(xiàn)的科學(xué)” (discovery science)，而把上述依賴于干涉的實驗科學(xué)稱為“假設(shè)驅(qū)動的科學(xué)” (hypothesis-driven science)，因為選擇干涉就是在做出假設(shè)。系統(tǒng)生物學(xué)不同于一般的實驗生物學(xué)就在于，它既需要“發(fā)現(xiàn)的科學(xué)”，也需要“假設(shè)驅(qū)動的科學(xué)”。首先要選擇一種條件（干涉），然后利用“發(fā)現(xiàn)的科學(xué)”的方法，對系統(tǒng)在該條件下的所有元素進(jìn)行測定和分析；在此基礎(chǔ)上做出新的假設(shè)，然后再利用“發(fā)現(xiàn)的科學(xué)”研究手段進(jìn)行新研究。這兩種不同研究策略和方法的互動和整合，是系統(tǒng)生物學(xué)成功的保證。
筆者還要再強調(diào)一點，在注重這兩類研究手段的同時，不應(yīng)該忽略系統(tǒng)生物學(xué)的另一個特點——對理論的依賴和建立模型的需求。在本文一開始介紹系統(tǒng)生物學(xué)的概況時，特別指出過，系統(tǒng)生物學(xué)的理想就是要得到一個盡可能接近真正生物系統(tǒng)的理論模型；建模過程貫穿在系統(tǒng)生物學(xué)研究的每一個階段。離開了數(shù)學(xué)和計算機科學(xué)，就不會有系統(tǒng)生物學(xué)。也許正是基于這一考慮，科學(xué)家把系統(tǒng)生物學(xué)分為“濕”的實驗部分（實驗室內(nèi)的研究）和“干”的實驗部分（計算機模擬和理論分析）?！皾瘛?、“干”實驗的完美整合才是真正的系統(tǒng)生物學(xué)。1999 年初系統(tǒng)生物科學(xué)與工程網(wǎng) (genbrain biosystem network) 表述生物系統(tǒng)的研究方法為基于系統(tǒng)論的實驗、計算機與工程等方法，隨著化學(xué)生物學(xué)、計算生物學(xué)、合成生物學(xué)的發(fā)展，高通量生物芯片、計算機數(shù)學(xué)建模和基因人工合成等構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)基礎(chǔ)。
從某種意義上說，系統(tǒng)生物學(xué)在中國有很好的基礎(chǔ)。1990 年代中西醫(yī)學(xué)與哲學(xué)、系統(tǒng)學(xué)探討中，已經(jīng)提出了系統(tǒng)醫(yī)學(xué) (Zeng BJ, 1992) 等概念。我們的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就是把人體視為一個系統(tǒng)，通過測定和改變系統(tǒng)的輸入和輸出來調(diào)節(jié)系統(tǒng)的狀態(tài)。傳統(tǒng)科學(xué)的缺點在于，它只能進(jìn)行“黑箱操作”，不能解釋系統(tǒng)的內(nèi)部組成成分和動力學(xué)過程。而系統(tǒng)生物學(xué)則把生物系統(tǒng)化為“白箱”，不僅要了解系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，而且還要揭示出系統(tǒng)內(nèi)部各組成成分的相互作用和運行規(guī)律。
附、補充說明:
20 世紀(jì)中貝塔朗菲 (L. Von. Bertalanffy) 創(chuàng)立系統(tǒng)論和理論生物學(xué) - 開拓了系統(tǒng)生物科學(xué) (system bioscience) 的發(fā)展 (Maelzer DA. Environment, semantics, and system theory in ecology. J Theor Biol. 1965 May;8(3):395-402，最早在 1958 年 Parry J. B.有關(guān)個性心理學(xué)的工業(yè)文述中出現(xiàn)“systems psychology”名詞，還1929發(fā)表了Edward B. Titchener 的systematic psychology - 系統(tǒng)心理學(xué)文稿)：
一、基礎(chǔ)：1)、系統(tǒng)生物學(xué) (systems biology, Zieglgansberger W, Tolle TR. 1993)；2)、系統(tǒng)生態(tài)學(xué) (systems ecology, Van Dyne GM. 1966)；3)、系統(tǒng)生理學(xué) (systems physiology, Sagawa K. 1973)；4)、系統(tǒng)遺傳學(xué)* (system genetics, Zeng BJ. 1994 年 11 月)。
二、應(yīng)用：5)、系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) (system biomedicine, Kamada T. 1992) 或系統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)* (systems medicine & pharmacy, Zeng BJ. 1992 年 04 月~1995 年 11 月)；6)、系統(tǒng)生物工程* (system bio-engineering, Zeng BJ. 1994 年 06 月)。
[*《轉(zhuǎn)基因動物通訊》1994 年 06 月、11 月，1995 年 03 月、11月，1996 年 08~10 月等 - 來自 1994 年 05 月曾(杰)邦哲 (Zeng BJ) “結(jié)構(gòu)論-泛進(jìn)化論”（又稱自組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)理論）]- 總稱為系統(tǒng)生物科學(xué) (1999 年創(chuàng)建的系統(tǒng)生物科學(xué)與工程網(wǎng) genbrain biosystem network 等，所用詞匯有: biosystem analytics, artificial biosystem; system bioscience, system bio-engineering, system biotechnology; biosystem science, biosystem engineering, biosystem medicine, biosystem technology, 等)?！ ?/p>
系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展
實驗方法與系統(tǒng)方法構(gòu)成科學(xué)研究的基本方法。系統(tǒng)科學(xué)（包括控制論、信息論）根源于生命科學(xué)，發(fā)展了計算機科學(xué)而又應(yīng)用于生物科學(xué)，將開發(fā)出生物計算機。維納與香農(nóng)從動物與通訊行為的研究中提出控制論與信息論，整個系統(tǒng)科學(xué)根植于有機體哲學(xué)思維。系統(tǒng)生物學(xué)，最初開創(chuàng)于貝塔郎菲的一般系統(tǒng)理論與理論生物學(xué)，艾根的超循環(huán)理論發(fā)展了細(xì)胞、生物化學(xué)與分子層次的系統(tǒng)論。20 世紀(jì) 70 年代國際召開了“系統(tǒng)論與生物學(xué)” (systems theory and biology) 會議，80 年代召開了生物化學(xué)系統(tǒng)論、生物系統(tǒng)的計算機模型等探討的國際會議 (第 11 屆國際分子系統(tǒng)生物學(xué)會議 2009 年 06 月于中科院上海召開)。系統(tǒng)生物學(xué)的概念在 20 世紀(jì)中葉已經(jīng)提出，還合成生物學(xué)的概念提出于基因重組技術(shù)的產(chǎn)生，進(jìn)化理論、有機分子合成可以說是最早的探索。
系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了三個歷史時期：第一期，生態(tài)系統(tǒng)，系統(tǒng)生態(tài)學(xué)與行為、心理學(xué)，開始于 20 世紀(jì) 60~70 年代；第二期，生理系統(tǒng)，系統(tǒng)生理學(xué)與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫學(xué)，開始于 20 世紀(jì) 70~80 年代；第三期，遺傳系統(tǒng)，系統(tǒng)遺傳學(xué)與胚胎、發(fā)育生物學(xué)，系統(tǒng)遺傳學(xué)的概念與詞匯于 20 世紀(jì) 90 年代中科院曾邦哲（曾杰）發(fā)表，并于 1996 年主辦第 1 屆國際轉(zhuǎn)基因動物學(xué)術(shù)研討會（秘書長）與 1999 年在德國建立系統(tǒng)生物科學(xué)與工程網(wǎng)，論述了系統(tǒng)論與生物工程、輸卵管生物反應(yīng)器及基因組進(jìn)化與生物體發(fā)育自組織系統(tǒng)理論，遺傳學(xué)從染色體行為的細(xì)胞遺傳學(xué)、基因表達(dá)信息流的分子遺傳學(xué)，發(fā)展到了系統(tǒng)遺傳學(xué)的細(xì)胞發(fā)生信號傳導(dǎo)與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究。2008 年 03 月美國加州舉辦了整合與系統(tǒng)遺傳學(xué)會議，2009 年 10 月荷蘭召開了系統(tǒng)遺傳學(xué)研討會。
1999 年初系統(tǒng)生物科學(xué)與工程網(wǎng)建立及世界聯(lián)合會、國際會議等籌備 (1999 年 10 月Nature 和 12 月 Kybernetes)，定義生物系統(tǒng)理論與實驗、計算 (computational)、工程方法的生物系統(tǒng)分析與人工生物系統(tǒng)研究，并闡述其自組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)理論基礎(chǔ)。2000 年同期，日本 Kitnano 和 Tomita 舉辦國際系統(tǒng)生物學(xué)會議，美國 Hood 建立系統(tǒng)生物學(xué)研究所，美國 Kool 重新提出合成生物學(xué)的概念。計算生物技術(shù)、組學(xué) (omics) 生物技術(shù)與合成生物技術(shù)，構(gòu)成系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展的技術(shù)基礎(chǔ) - 系統(tǒng)生物技術(shù) (systems biotechnology)。21 世紀(jì)伊始，權(quán)威刊物 Nature、Science 發(fā)表系統(tǒng)生物學(xué)、合成生物學(xué)等?？?，終于進(jìn)入了系統(tǒng)生物科學(xué)全球化時代。細(xì)胞是由大規(guī)模生物分子（納米）構(gòu)成的復(fù)雜生物系統(tǒng)，基因組是可以重編程序的智能系統(tǒng)，生命系統(tǒng)人工設(shè)計與改造，可以開發(fā)出細(xì)胞生物機器。
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