抗病毒好藥---替諾福韋
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替諾福韋已經(jīng)批準(zhǔn)上市，其實(shí)不少患者已經(jīng)在服用此藥了。國(guó)外在2008年上市，駱抗先前輩已用此藥近3年，估計(jì)近400人。從跟帖互動(dòng)中可以約略窺視乙肝治療形勢(shì)，恩替卡韋降價(jià)后近期服用的患者數(shù)猛增。預(yù)期替諾福韋2年后藥費(fèi)也會(huì)降低（因?yàn)閷＠幖磳⒌狡?，而?guó)內(nèi)仿制藥會(huì)出來(lái)，仿制藥價(jià)格大大下降），在中國(guó)一線藥也將成為乙肝抗病毒治療的主流藥物，許多患者用二線核苷類藥療效不高耐藥高的苦惱將逐漸遠(yuǎn)去。
駱抗先老前輩從事乙肝臨床和研究半個(gè)多世紀(jì)，最初的藥物只有酵母片，然后有了聯(lián)苯雙酯降酶，這樣應(yīng)付了三十多年，很是無(wú)奈。1990年有了普通干擾素，2000年有了拉米夫定，04年派羅欣（長(zhǎng)效干擾素）上市，05年阿德福韋、06年恩替卡韋臨床應(yīng)用，現(xiàn)在又有了替諾福韋，中國(guó)的醫(yī)保正在發(fā)展，乙肝患者缺錢少藥的情況正在改變。作為一名老醫(yī)生，有生之年能使用這樣的好藥，自己的治療能力倍增，感到無(wú)比興奮。
這同時(shí)也說(shuō)明了一個(gè)道理，似乎如果沒(méi)有藥物，醫(yī)生的能量大大下降。
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替諾福韋與阿德福韋比較，療效有多大提高？
替諾福韋與阿德福韋是同類，都屬于核苷類藥中的核苷酸，兩者性質(zhì)相近，兩者的抗病毒活性卻非常懸殊。一個(gè)原因是阿德福韋因腎毒性現(xiàn)在只用最佳劑量的三分之一，替諾福韋每天300mg，阿德福韋每天10mg，血漿濃度相差：2.29 ：0.22μg/h/ml，體外實(shí)驗(yàn)兩者藥效相差1000倍。
在2008年做的國(guó)際臨床試驗(yàn)，與阿德福韋對(duì)照治療12個(gè)月比較：病毒轉(zhuǎn)陰（<400cp/ml）在“小三陽(yáng)”患者中替諾福韋有93%而阿德福韋只有63%；在“大三陽(yáng)”患者中替諾福韋比阿德福韋要好很多。
但作為核苷類藥的共性，血清E抗原轉(zhuǎn)換為E抗體都很低，替諾福韋1年只有20%多一點(diǎn)，阿德福韋只有12%。HBsAg轉(zhuǎn)陰的也很少。在2010年英國(guó)報(bào)告的一項(xiàng)多藥臨床試驗(yàn)，獲得HBV DNA轉(zhuǎn)陰的概率，替諾福韋顯著較高，認(rèn)為是抗病毒活性更強(qiáng)的核苷類藥。
替諾福韋與恩替卡韋比較，有什么差別？
替諾福韋和恩替卡韋由于很強(qiáng)的抗病毒活性、很低的耐藥性和較好的安全性，與干擾素中的派羅欣，都算做抗乙肝病毒的一線藥。兩藥未經(jīng)同一臨床試驗(yàn)比較，孰強(qiáng)孰弱難以斷言。
選取20篇隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的薈萃分析， HBeAg(+)病例治療12個(gè)月，HBV DNA<1000cp/ml 的病例，替諾福韋：恩替卡韋為 88% ：61%。
恩替卡韋治療抗病毒效應(yīng)不佳的病例(指治療1年病毒降到4次方不再下降，約占10%)，改用替諾福韋常使HBV DNA迅速轉(zhuǎn)陰。在日常臨床應(yīng)用中，不少學(xué)者提到替諾福韋是迄今藥效最強(qiáng)的核苷類藥。
替諾福韋治療代償性肝硬化療效如何？
抗病毒治療可能會(huì)阻止病變繼續(xù)進(jìn)展；已有不少文獻(xiàn)報(bào)道如治療有效會(huì)使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，但拉米夫定和阿德福韋藥效弱而耐藥多，療程難以太長(zhǎng)，限制其抗纖維化作用。
最近英國(guó)影響因子最高分的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》報(bào)告：長(zhǎng)期替諾福韋治療促使肝纖維化緩解更為顯著。HBeAg(+)和(?)分別注冊(cè)的大組病例，用替諾福韋與阿德福韋隨機(jī)雙盲對(duì)照治療1年，繼續(xù)開放用替諾福韋至5年，基于HBV DNA抑制、ALT降低和HBeAg陰轉(zhuǎn)，與Knodell炎癥積分降低同時(shí)，才有肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。治療前、1年和5年經(jīng)肝活檢348例，其中肝硬化(纖維化積分5-6分)96例，除1例外至少減少2分，56例至少減少3分，作者認(rèn)為近半數(shù)肝硬化逆轉(zhuǎn)。
替諾福韋會(huì)耐藥嗎？
在三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)TDF426例144周，HBeAg(+)或HBeAg(?)、初治或曾經(jīng)LMV治療，治療后經(jīng)耐藥基因檢查，未發(fā)現(xiàn)基因耐藥和臨床耐藥。曾在艾滋病毒和乙肝病毒混合感染的2例檢出rtA194T變異，早年認(rèn)為是其耐藥位點(diǎn)。在體外研究，rtA194T變異單一或與拉米夫定耐藥變異聯(lián)合，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能證明替諾福韋耐藥。
此外，體外研究曾發(fā)現(xiàn)一些變異位點(diǎn)可降低對(duì)替諾福韋的靈敏性，但未被臨床證實(shí)；臨床治療病毒反彈時(shí)發(fā)現(xiàn)的一些變異，在體外又不影響對(duì)TDF的效應(yīng)。作為核苷類藥總是會(huì)耐藥的，但替諾福韋耐藥的門檻特別高，國(guó)外從2008年開始用于慢性乙型肝炎，到現(xiàn)在還沒(méi)有原發(fā)性耐藥的報(bào)告。
哪些耐藥患者需要替諾福韋救助？
拉米夫定耐藥如換恩替卡韋，因其交叉耐藥，需每天2片，超過(guò)6個(gè)月仍有發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。加用阿德福韋因其藥效較低，對(duì)病毒水平較高的患者可能發(fā)生雙耐藥。所以替諾福韋是最佳選擇，對(duì)先加用阿德福韋療效不佳者可能有效。
拉米夫定耐藥加阿德福韋聯(lián)用無(wú)效病例，由于阿德福韋藥效不足、或也已耐藥，換用替諾福韋單藥救助，病毒水平也能逐漸下降，但并非均能奏效。一組此類病例59例, 其中LMV耐藥20例、ADV耐藥17例, 換藥前中位數(shù)HBV DNA5.33 log10IU/ml，治療48周和96周時(shí)超敏檢查，病毒持續(xù)低于80cp/ml的分別只有46%和64%。
替諾福韋和恩替卡韋聯(lián)合，適用于救助經(jīng)多線核苷類藥治療的多藥耐藥。一組曾在4年中用過(guò)多種核苷類藥的患者57人，近半數(shù)是肝硬化或失代償性肝病，此類患者耐藥常促使病情加重、甚至災(zāi)難性后果。兩藥聯(lián)合治療，90%在6 個(gè)月內(nèi)HBV DNA<400 cp/ml ，對(duì)防治復(fù)雜耐藥有效。
替諾福韋怎樣保護(hù)妊娠？
（1）對(duì)胎兒和乳兒：替諾福韋對(duì)妊娠的安全性屬B級(jí)。胎盤通透性95-99%，19倍劑量對(duì)大鼠或家兔無(wú)胎兒毒害或生育損害。迄今國(guó)外對(duì)替諾福韋或拉米夫定已有不少妊娠應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)證據(jù)有致畸性或?qū)θ焉镉胁涣挤磻?yīng)。胚胎無(wú)毒性，對(duì)胎兒也不引起畸形。替諾福韋或拉米夫定都能乳汁中分泌，但對(duì)新生兒無(wú)害。
（2）對(duì)肝炎的母親：替諾福韋對(duì)妊娠全過(guò)程有保護(hù)作用，服藥后3、4個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶降至正常，就可開始備孕。到妊娠末期，大多數(shù)人血清病毒陰性，能阻斷宮內(nèi)傳播和分娩期傳播。替諾福韋的藥效強(qiáng)過(guò)拉米夫定，幾乎沒(méi)有耐藥；拉米夫定1年內(nèi)的耐藥率20%，全妊娠期服用有耐藥風(fēng)險(xiǎn)。
（3）對(duì)慢性攜帶的母親：血清病毒水平超過(guò)6次方(copies/ml)，可能發(fā)生宮內(nèi)或分娩中的傳播，出生后的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白不能預(yù)防。應(yīng)該從妊娠第28周開始服拉米夫定到分娩停藥，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)實(shí)施10年還多，安全可靠。
用替諾福韋更強(qiáng)效，但不如用拉米夫定，理由需要從頭說(shuō)起：
1. 胎兒有一半基因來(lái)自父親，這一半對(duì)孕婦好比是異體移植，為避免母體免疫系統(tǒng)對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)，必須降低孕婦的免疫排斥(清除)反應(yīng)。分娩以后等于移植體不在了，免疫清除反應(yīng)增強(qiáng)，有40%對(duì)母親攜帶者會(huì)發(fā)生分娩后肝炎。
2. 拉米夫定藥效較弱，只用藥3個(gè)月，停藥后反彈很少；替諾福韋藥效強(qiáng)，停藥后反彈也可能較強(qiáng)。
替諾福韋有什么不良反應(yīng)？
替諾福韋治療也有7%的患者發(fā)生肌酸激酶升高，還沒(méi)有見過(guò)肌溶癥。替諾福韋也有較小的腎毒性，可從腎清除率降低到腎小管缺陷，都非常少見。許多人看了過(guò)去對(duì)說(shuō)明書，把替諾福韋的腎毒性說(shuō)的嚇人，如可引起糖尿、鈣磷流失而發(fā)生骨病等等，但那是在艾滋病人中發(fā)生的。
對(duì)慢性乙型肝炎或肝硬化患者的腎毒性十分輕微，臨床試驗(yàn)最長(zhǎng)5年，沒(méi)有明顯的腎損害；國(guó)外上市5年多，也沒(méi)有這方面的報(bào)告。
常規(guī)的腎功是檢出腎小球的損害。阿德福韋和替諾福韋的毒性是對(duì)腎小管的損害，腎小管的損害使從腎小球?yàn)V出的一些有用的物質(zhì)、本來(lái)應(yīng)在腎小管再吸收卻沒(méi)有吸收，而從尿排出。這與常規(guī)腎功檢查是不同的：血肌酐不一定升高；血尿酸不升高反而降低；血磷也應(yīng)該降低，但受食物和代謝的影響不一定降低；可能最能反映腎小管的毒性的方法是收集24小時(shí)尿液檢查β2微球蛋白減少。
鄭重聲明：本文根據(jù)國(guó)際文獻(xiàn)和駱抗先老前輩經(jīng)驗(yàn)寫作，其本人宣布無(wú)任何利益關(guān)系。
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給抗病毒好藥---替諾福韋條目的留言--157.61.158.228 2015年10月8日 (四) 18:13 (CST) 留言： 家人大三陽(yáng)抗乙肝多年，今年4月份經(jīng)第八人民醫(yī)院肝科某主任介紹，開始服用印度替諾福韋，復(fù)查效果明顯，dna病毒控制在標(biāo)準(zhǔn)之下，，剛好有親戚在印度生活工作，如有病友需要購(gòu)此藥，本人可以代拿，價(jià)格肯定比其它的便宜，而且渠道品質(zhì)保證，qq：1306153265，祝病友早日康復(fù)！ | |
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