生物化學(xué)與分子生物學(xué)/脫氧核糖核苷酸的生成
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DNA與RNA有兩方面不同：(1)其核苷酸中戊糖為2脫氧核糖而非核糖。(2)含有胸腺嘧啶堿基，不含尿嘧啶堿基。
圖8-11 大腸桿菌硫氧化還原
(一)脫氧核糖的生成：
脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)核糖核苷酸還原，以H取代其核糖分子中C2上的羥基而生成，而非從脫氧核糖從頭合成。此還原作用是在二磷酸核苷酸(NDP)水平上進(jìn)行的。(此處N代表A、G、U、C等堿基)。
催化脫氧核糖核苷酸生成的酶是核糖核苷酸還原酶(ribonudeotide reductase)。已發(fā)現(xiàn)有三種不同的核糖核苷酸還原酶，此反應(yīng)過程較復(fù)雜。核糖核苷酸還原酶催化循環(huán)反應(yīng)的最后一步是酶分子中的二硫鍵還原為具還原活性的巰基的酶再生過程。硫氧化還原蛋白(thioredoxin)是此酶的一種生理還原劑，由108個氨基酸組成，分子量約12kD。含有一對鄰近的半胱氨酸殘基(圖811)。所含硫基在核糖核苷酸還原酶作用下氧化為二硫鍵，后者再在在硫氧化還原蛋白還原酶(thioredoxinreductase)催化，由NADPH供氫重新還原為還原型的硫氧化還原蛋白。因此，NADPH是NDP還原為dNDP的最終還原劑。(圖8-12)
核糖核苷酸還原酶是一種變構(gòu)酶，包括B1、B2兩個亞基，只有B1與B2結(jié)合時(shí)。才具有酶活性。在DNA合成旺盛、分裂速度快的細(xì)胞中，核糖核苷酸還原酶系活性較強(qiáng)。
圖8-12 大腸桿菌硫氧化還原蛋白的X線衍射結(jié)構(gòu)
(二)脫氧核糖核苷酸合成的調(diào)節(jié)
四種dNTP的合成水平受到反饋調(diào)節(jié)，同時(shí)保持dNTP的適當(dāng)比例也是細(xì)胞正常生長所必需的。實(shí)際上，缺少任一種dNTP都是致命的，而一種dNTP過多也可致突變，因?yàn)檫^多的dNTP可錯誤摻入DNA鏈中。核糖核苷酸還原酶的活性對脫氧核糖核苷酸的水平起著決定作用。各種dNTP通過變構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)不同脫氧核糖核苷酸生成。因?yàn)?，某一種特定NDP經(jīng)還原酶作用生成dNDP時(shí)，需要特定NTP的促進(jìn)，同時(shí)受到另一些NTP的抑制(表82)。通過調(diào)節(jié)使4種dNTP保持適當(dāng)?shù)谋壤?/p>
表8-2 核糖核苷酸還原酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)
| 作用物 | 主要促進(jìn)劑 | 主要抑制劑 |
| CDP | ATP | dATP、dGTP、dTTP |
| UDP | ATP | dATP、dGTP |
| ADP | dGTP | dATP、ATP |
| GDP | dTTP | dATP |
例如，當(dāng)存在混合的NDP底物時(shí)，由ATP促使CDP和UDP還原生成dUDP和dCDP。經(jīng)dUDP轉(zhuǎn)變?yōu)閐TTP(后述)，dTTP則反饋抑制CDP和UDP還原，同時(shí)促進(jìn)dGDP的生成，dGDP磷酸化生成dGTP則抑制GDP、CDP和UDP的還原，而促進(jìn)ADP的還原生成dADP。當(dāng)dATP升高與酶
圖8-13 脫氧核苷酸合成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)
活性位點(diǎn)結(jié)合，則抑制所有NDP的還原反應(yīng)(圖8-13)。細(xì)胞內(nèi)dCTP和dTTP的適當(dāng)比例并非由核糖核苷酸還原酶調(diào)節(jié)，而是通過脫氧胞嘧啶脫氨酶(deoxycytidinedeaminase)決定。此酶催化dUMP的生成，dUMP則是dTTP的前體。此酶受dCTP激活，受dTTP抑制。
dNTP由dNDP磷酸化生成：
由二磷酸核苷酸激酶(mucleosidediphosphafe kinase)，催化與催化NDP磷酸化的反應(yīng)相似。
(三)脫氧胸腺嘧啶核苷酸的生成
脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)是由脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)甲基化生成。而dUMP由dUTP水解生成：
體內(nèi)進(jìn)行此種“浪廢”能量的反應(yīng)過程的意義在于：細(xì)胞必須減少細(xì)胞內(nèi)dUTP濃度以防止脫氧尿嘧啶摻入DNA中，因?yàn)楹铣蒁NA的酶系不能有效識別dUTP和dTTP。
dUMP甲基化生成dTMP由胸腺嘧啶合成酶(thymidylatesynthetase,TS)催化，N5，N10-甲烯FH4提供甲基(圖8-14)。N5、N10-甲烯-FH4提供甲基后生成的FH2又可以再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作，重新生成四氫葉酸。
圖8-14 dTMP的生成
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