A+醫(yī)學(xué)百科 >> 甲基化

甲基化（Methylation）指向底物引入甲基的過(guò)程，一般是以甲基取代氫原子。

在生物系統(tǒng)內(nèi)，甲基化是經(jīng)酶催化的，這種甲基化涉及重金屬修飾、基因表達(dá)的調(diào)控、蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)以及核糖核酸(RNA)加工。重金屬修飾可以在生物系統(tǒng)外發(fā)生。組織樣本的化學(xué)甲基化也是組織染色的方法之一。

目錄 1 生物甲基化 1.1 表觀遺傳學(xué) 1.2 胚胎發(fā)育 1.3 出生后發(fā)育 1.4 癌癥 1.5 細(xì)菌宿主防御 2 化學(xué)甲基化 2.1 珀迪-歐文甲基化法 3 參考 4 外部連結(jié) 5 參考來(lái)源

生物甲基化

表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)的甲基化包括DNA甲基化或蛋白質(zhì)甲基化。
1）DNA甲基化。脊椎動(dòng)物的DNA甲基化一般發(fā)生在CpG位點(diǎn)（胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤位點(diǎn)，即DNA序列中胞嘧啶后緊連鳥(niǎo)嘌呤的位點(diǎn)）。經(jīng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶。人類(lèi)基因中約80%-90%的CpG位點(diǎn)已被甲基化，但是在某些特定區(qū)域，如富含胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤的CpG島則未被甲基化。這與包含所有廣泛表達(dá)基因在內(nèi)的56%的哺乳動(dòng)物基因中的啟動(dòng)子有關(guān)。1%-2%的人類(lèi)基因組是CpG群，并且CpG甲基化與轉(zhuǎn)錄活性成反比。

2）蛋白質(zhì)甲基化。蛋白質(zhì)甲基化一般指精氨酸或賴(lài)氨酸在蛋白質(zhì)序列中的甲基化。^[1]精氨酸可以被甲基化一次（稱(chēng)為一甲基精氨酸）或兩次（精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）將兩個(gè)甲基同時(shí)轉(zhuǎn)移到精氨酸多肽末端的同一個(gè)氮原子上成為非對(duì)稱(chēng)性甲基精氨酸，或者在每個(gè)氮端各加一個(gè)甲基成為對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸）賴(lài)氨酸經(jīng)賴(lài)氨酸轉(zhuǎn)移酶的催化可以甲基化一次、兩次或三次。在組蛋白中，蛋白質(zhì)甲基化是被研究最多的一類(lèi)。在組蛋白轉(zhuǎn)移酶的催化下，S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移到組蛋白。某些組蛋白殘基通過(guò)甲基化可以抑制或激活基因表達(dá)，從而形成為表觀遺傳。^[2][3]蛋白質(zhì)甲基化是翻譯后修飾的一種形式。

胚胎發(fā)育

在生殖細(xì)胞發(fā)育的過(guò)程中基因組進(jìn)行去甲基化，而體細(xì)胞中的染色體則保留了親本甲基化模式。此后，個(gè)體的性基因組通過(guò)生殖細(xì)胞的重新甲基化進(jìn)行遺傳信息的修改和添加。^[4]卵母細(xì)胞受精后形成合子，它的聯(lián)合基因組進(jìn)行去甲基化和重新甲基化（除了印跡基因）。通過(guò)囊胚階段，胚胎干細(xì)胞的甲基化已完成。這種去甲基化/重新甲基化過(guò)程被稱(chēng)為“重新編程”。^[5]甲基化在沒(méi)有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的基因剔除突變中尤為重要，所有生成的胚胎會(huì)在囊胚時(shí)期死亡。^[6]

出生后發(fā)育

越來(lái)越多的證據(jù)揭示，甲基化在環(huán)境因素和遺傳表達(dá)交互作用間發(fā)揮重要作用。在小鼠剛出生的前6天里，不同的護(hù)理方式會(huì)誘導(dǎo)一些啟動(dòng)子區(qū)域不同的甲基化模式，從而影響基因的表達(dá)。^[7]此外，如白細(xì)胞介素的信號(hào)傳導(dǎo)等更動(dòng)態(tài)的過(guò)程，也是通過(guò)甲基化來(lái)調(diào)控的。^[8]人類(lèi)研究證明重復(fù)高強(qiáng)度地激活人體的壓力系統(tǒng)，尤其是在兒童早期，可以改變甲基化過(guò)程，并導(dǎo)致個(gè)體DNA的化學(xué)變化。這種化學(xué)改變能抑制基因并阻礙大腦對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。研究人員和臨床醫(yī)生得出這種神經(jīng)失調(diào)和慢性健康問(wèn)題之間有關(guān)聯(lián)，如抑郁癥，肥胖癥，高血壓及冠心病。^{[9][10][11][12][13]}

癌癥

最近甲基化模式研究成為一個(gè)重要研究課題。研究發(fā)現(xiàn)正常組織中的基因甲基化主要集中于缺乏CpG的編碼區(qū)；相反，基因啟動(dòng)子區(qū)域，盡管啟動(dòng)子區(qū)域中CpG島的密度很高，基因卻是未甲基化的。腫瘤的特點(diǎn)是甲基化失衡，即全基因組甲基化伴隨局部甲基化和基因甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)增高。某些基因的甲基化狀態(tài)可以被看做腫瘤生物標(biāo)志物而加以利用。例如：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1的甲基化被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的前列腺癌的診斷指標(biāo)。^[14] 在癌癥中，遺傳的動(dòng)態(tài)性和表觀遺傳基因沉默有很大的不同。體細(xì)胞基因的突變阻礙了功能性蛋白從突變的等位基因中的表達(dá)。如果該細(xì)胞具備生存選擇優(yōu)勢(shì)，其擴(kuò)增克隆會(huì)導(dǎo)致所有的細(xì)胞都無(wú)法產(chǎn)生蛋白質(zhì)從而導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。相比之下，表觀遺傳介導(dǎo)的基因沉默是逐漸發(fā)生的，從轉(zhuǎn)錄的微量減少開(kāi)始，隨異質(zhì)基因的擴(kuò)增和甲基化促進(jìn)了CpG島的保護(hù)功能受到損傷，這種損傷的結(jié)果是導(dǎo)致在不同細(xì)胞不同克隆的同一基因中多樣化的單個(gè)CpG位點(diǎn)的逐步增加。^[15]

細(xì)菌宿主防御

此外，腺苷或胞嘧啶的甲基化是許多細(xì)菌限制修飾系統(tǒng)的一部分。細(xì)菌的基因在整個(gè)基因組中定期進(jìn)行甲基化。甲基化酶能識(shí)別某特定序列并進(jìn)行甲基化。沒(méi)有以這種方式進(jìn)行甲基化的基因則被引入到細(xì)胞中被序列特異性限制內(nèi)切酶所降解。而細(xì)菌基因組DNA則無(wú)法被這些限制性?xún)?nèi)切酶所識(shí)別。DNA甲基化作為一種原始免疫系統(tǒng)，使細(xì)菌保護(hù)自己免受噬菌體的感染。在DNA多態(tài)性檢測(cè)中，這些限制性?xún)?nèi)切酶是限制片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）測(cè)試的基礎(chǔ)。

化學(xué)甲基化

在有機(jī)化學(xué)中甲基化指的是轉(zhuǎn)移甲基（CH3）基團(tuán)的烷基化過(guò)程。^[16]此過(guò)程經(jīng)常采用親電子的甲基源，如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，或較少使用但更強(qiáng)力（更危險(xiǎn)）的甲基化試劑，如產(chǎn)生SN2親核取代反應(yīng)的三氟甲磺酸甲酯或氟磺酸甲酯。例如，羧酸鹽可被氧甲基化得到甲基酯，醇鹽鹽RO?也可通過(guò)甲基化釋放乙醚，ROCH3或酮的烯醇化物通過(guò)甲基碳而產(chǎn)生一個(gè)新的酮。

另一方面，可能使用親核的甲基化合物進(jìn)行甲基化，例如甲基鋰 （CH3Li）或格氏試劑 （CH3MgX）。 例如，CH3Li可以與丙酮中的羰基（C=O）甲基化，并產(chǎn)生叔丁醇的鋰鹽：

珀迪-歐文甲基化法

珀迪-歐文甲基化法是采用糖類(lèi)與過(guò)量碘甲烷在氧化銀存在的條件下發(fā)生徹底甲基化反應(yīng)的一種特定甲基化方法。^[17]

參考

外部連結(jié)

• DNA Methylation Database
• Epigenetics News
• Epigenetic Resource and Protocol Centre

蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與翻譯后修飾 總覽 肽鍵 · 蛋白質(zhì)生物合成 · 蛋白酶解 · 外消旋 · N-O?；D(zhuǎn)移 N端 乙?；?/a> · 氨甲酰化 · 甲?；?/a> · 糖化 · 甲基化 · 豆蔻?；?/a>（甘氨酸） C端 酰胺化 · 糖基化磷脂酰肌醇（GPI） · O-甲基化 單個(gè)特定的氨基酸 絲氨酸/蘇氨酸 磷酸化 · 糖基化 · 亞甲基-咪唑啉（MIO）結(jié)構(gòu) 酪氨酸 磷酸化 · 硫酸化 · 卟啉環(huán)連接 · 黃素連接 · 多巴醌（TPQ）結(jié)構(gòu) 半胱氨酸 棕櫚?；?/a> · 異戊二烯化 天冬氨酸 琥珀酰亞胺結(jié)構(gòu) 谷氨酸 羧化 · 甲基化 · 聚谷氨?；?/a> · 聚甘氨?；?/a> 天冬酰胺 脫酰胺 · 糖基化 谷氨酰胺 轉(zhuǎn)谷氨酰胺化 賴(lài)氨酸 甲基化 · 乙?；?/a> ·  · 羥基化 · 泛素化 · 泛素相關(guān)小修飾蛋白化 · ADP-核糖基化 · 脫氨基 · 氧化脫氨成醛 · O-糖基化 · 亞胺結(jié)構(gòu) · 糖化 · 氨甲酰化 精氨酸 瓜氨酸化 · 甲基化 脯氨酸 羥基化 組氨酸 白喉酰胺結(jié)構(gòu) 色氨酸 C-甘露糖基化 兩個(gè)氨基酸之間的交鍵 半胱氨酸–半胱氨酸 二硫鍵 甲硫氨酸–羥賴(lài)氨酸 烴基硫亞胺鍵 賴(lài)氨酸–酪氨酰醌 賴(lài)氨酸酪氨酸醌（LTQ）結(jié)構(gòu) 色氨酸–色氨酰醌 色氨酸色氨酰醌（TTQ）結(jié)構(gòu) 三個(gè)氨基酸之間的交鍵 （發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)） 絲氨酸–酪氨酸–甘氨酸 對(duì)羥芐基-咪唑啉酮結(jié)構(gòu) 組氨酸–酪氨酸–甘氨酸 4-對(duì)羥芐基-5-咪唑啉酮結(jié)構(gòu) 四個(gè)氨基酸之間的交鍵 ε-醛賴(lài)氨酸–ε-醛賴(lài)氨酸–ε-醛賴(lài)氨酸–賴(lài)氨酸 鎖鏈素 一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)、超二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)、四級(jí)結(jié)構(gòu)

參考來(lái)源

• 維基百科-甲基化

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