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重組人血管內皮抑制素注射液

恩度——首個血管內皮抑制素肺癌新藥

★國家一類新藥，榮獲山東省科技發(fā)明狀。

★抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應，餓死癌細胞。

★明顯延長患者生存期，顯著提高療效。

★無耐藥性，毒副作用少，潛在的抗腫瘤轉移優(yōu)勢。　　

藥理及信息

［通用名稱］　recombinant human endostatin in2

jection,重組人血管內皮抑制素注射液

[商品名]　恩度,Endostar

[性狀]　無色澄明液體， PH 5.5±0.5。

[藥理毒理]　本品為血管抑制素類新生物制

品,具有廣譜抗血管生成活性。其作用機制是通過

抑制形成血管的內皮細胞遷移而抑制腫瘤新生血管

的生成,阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤增殖或

轉移。它能阻斷內皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,

它是血管生成中的細胞黏附分子)[1,2],并通過阻斷

內皮細胞選擇素顯示其抗血管生成活性;另外也能

阻斷金屬蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生

成抑制劑。

體外實驗表明,本品對人微血管內皮細胞株

HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用,并能明顯抑

制雞胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的體外

抗血管生成作用。此外,本品對人肺腺癌細胞SPC2

A4有一定的生長抑制作用。

體內實驗表明,本品對鼠腫瘤模型顯示了廣譜

的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人異種

移植腫瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮

頸癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。

給麻醉犬分別靜注本品高、中、低劑量115,3,6

mg.kg

-1

(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),

結果血壓、呼吸及心電圖指標在給藥前、后無明顯改

變,小鼠自主活動次數未受影響。獼猴的長期毒性

試驗顯示,連續(xù)靜注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1

(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三劑量

組共9個月,結果各組獼猴體征、外觀行為、活動等

均未見明顯異常反應。體重與進食量、血液學、血液

生化學、心電圖和尿液檢查結果均在正常值范圍內

波動,提示對肝、腎功能無明顯損傷。此外,蛋白質、

脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學結果顯示,連續(xù)

9個月靜脈給藥,32只獼猴臟器系數各組無明顯差

異,未見與藥物劑量相關的異常變化,提示本品在小

于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的劑量范圍內連續(xù)

靜注給藥9個月,未見明顯毒性反應,為安全劑

量[3]。

［藥動學］　健康志愿者單次30 m in內靜滴本

品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2

及120min內靜滴120 mg(1912×105 U)和210 m

(3316×105 U).m-2(滴注速率分別為1,2及1

1

175 mg.m-2.m in-1),其末端消除半衰期(t

1/2

)約為

10 h,全身清除率(Cls)為218 L.h-1.m-2左右。本品

在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)劑

量范圍于正常人體內呈近似線性藥動學,可用線性模

型預測不同劑量、滴注速率和時間的血藥濃度。滴

注速率、時間和總劑量均可影響本品AUC和峰濃度

水平[4]。腫瘤患者每日 h內靜滴本品,連續(xù)28 d

個體間藥時曲線差異很大,谷濃度隨給藥次數增加

有持續(xù)增高的趨勢,總劑量和滴注次數可影響濃度

和谷濃度水平。給小鼠一次性皮下注射本品的藥動

學研究表明,生物利用度為100%,正常小鼠靜脈給

藥后泌尿和排泄系統的藥物濃度最高,腎、尿、肺和

肝均高于血漿,肌肉、脂肪和腦濃度最低,主要從尿

中排泄。荷瘤小鼠靜注本品后全身分布與正常小鼠

相近,腫瘤組織中分布不高,與肌肉和脂肪組織濃度

相近。

[適應證]　本品聯合長春瑞濱和順鉑化療方

案(NP方案)用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小

細胞肺癌患者[5]。

［藥物不良反應］　本品常見不良反應(1%

發(fā)生率<10%)主要有心臟不良反應,主要癥狀有

竇性心動過速、輕度ST2T改變、房室傳導阻滯、房性

早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見于冠心病、高血壓病史

患者。建議在臨床應用過程中,定期檢測心電圖,對

有心臟不良反應的患者應用心電監(jiān)護,對有嚴重心

臟病史疾病未控制者應在醫(yī)囑指導下使用。少見(011%<發(fā)生率<1%)有消化系統反應(偶見惡

心、嘔吐、腹瀉,肝功能異常,主要包括無癥狀性轉氨

酶升高,黃疸主要為輕2中度,罕見重度)、皮膚過敏

反應(表現為全身斑丘疹,伴瘙癢)。用藥初期少數

患者可出現輕度疲乏、胸悶、心慌,絕大多數不良反

應經對癥處理后可好轉,不影響繼續(xù)用藥,極個別病

例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)熱、乏力多

為輕中度[3]。

[用法與用量]　單獨給藥:臨用時將本品加入

250～500 mL生理氯化鈉溶液中,勻速靜滴,時間

3～4 h。與NP化療方案聯合給藥:給予本品715

mg.m

-2

(112×105 U.m-2),qd,連續(xù)給藥14 d,休息

1周,繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M行2～4個周

期。臨床推薦在患者耐受的情況下可適當延長使用

時間?！　?/p>

注意事項

心、腎功能不全者、過敏體質或

對蛋白類生物制品有過敏者慎用。有嚴重心臟病

或病史者,包括:有記錄的充血性心力衰竭病史、

高危性不能控制的心律失常、需藥物治療的心絞

痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、嚴重心肌梗死病史

以及頑固性高血壓患者慎用。臨床使用過程中應

定期進行心電圖檢測,出現心臟不良反應者應進

行心電監(jiān)護。

【藥物相互作用】

未系統研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，

應注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。

[臨床評價]　2003年4月-2004年6月,由中

國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院牽頭,組織全國24所大型綜

合醫(yī)院及?？漆t(yī)院對本品進行了隨機、雙盲、安慰劑

平行對照多中心臨床試驗,以驗證本品聯合長春瑞

濱和順鉑(NP方案)在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)

中的作用。入選病例為經病理學和/或細胞學證實

為Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或復治患者,共493例,可

評價者486例。結果試驗組和對照組總有效率

(RR)分別為3514%和1915%(P=01000 3),總臨

床受益率(CBP)為7313%和6410%,總的中位腫瘤

進展時間(TTP)分別為613個月和316個月(P=

0

1000 0)。對初治患者,2組RR分別為40%和

23

19%(P=01003),CBP分別為7615%和6515%

(P=01023),中位TTP分別為616個月和317個月

(P=01000 0);對復治患者,2組RR分別為2319%

和815%(P=01034),CBP分別為6512%和6117%

(P=0168),中位TTP分別為517個月和312個月

(P=01000 2)。試驗組的臨床癥狀緩解率較對照組

略高,但無統計學差異(P>0105);治療后試驗組

QOL評分與對照組比較有明顯提高(P=01015 5)。

在493例可評價不良反應的患者中,共有5例發(fā)生

嚴重不良反應死亡,其中試驗組3例(3/326,

0

192%),死亡原因分別為劇烈腹痛及骨髓抑制引

起的嚴重感染;對照組有2例(2/167,01012%),死

亡原因為嚴重感染和呼吸功能衰竭,2組的死亡率

無統計學差異(P=1100),與治療相關的其他不良

反應(包括下肢水腫、皮疹、心絞痛、心律失常、心電

圖異常)發(fā)生率2組分別為5183%和4119%,無統

計學差異(P=0153)。發(fā)生率大于10%的不良反應

主要包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、惡心、

嘔吐、便秘、脫發(fā)、疲乏、疼痛,無統計學差異。

[規(guī)格與包裝]　注射劑:15 mg/3 mL/支

(214×105 U/支)

[貯藏條件]　于2～8℃避光保存和運輸。有

效期暫定8個月。

[生產企業(yè)]　煙臺麥得津生物工程股份有限

公司

[批準文號]　國藥準字S20050088

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