血液病學/血液學進展

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血液病學

總論
- 造血器官
- 血液病分類
- 血液病的診斷
- 血液學進展

近10年來，由于免疫學、生物化學、細胞遺傳學及分子生物學等基礎學科的進步，以及與血液病學的相互滲透，血液學也隨之發(fā)生了突飛猛進的進展。

一、造血與調控

造血干細胞是生成血細胞的原始細胞。研究造血干細胞增殖、分化與調控的目的在于闡明血細胞的生成機理，并為血液病的發(fā)病機理。診斷及治療提供科學依據(jù)。采用天然的性染色體作為細胞遺傳標志，結合造血干細胞研究中的脾結節(jié)生成細胞是一類多能造血干細胞。骨髓、胎肝及外周血均可形成脾結節(jié)，證明其中均含有造血干細胞。且在臨床上已應用骨髓、胎肝及外周血中的造血干細胞移植治療急性白血病取得成功。目前正致力于提取純化造血干細胞和開展體外造血干細胞培養(yǎng)擴增技術。

血細胞是在造血組織這一特定環(huán)境中由少數(shù)造血干細胞通過不斷的增殖、分化而生成。在造血組織中造血微環(huán)境，尤其是間質細胞對造血干細胞的發(fā)育起重要作用，通過細胞與細胞間直接接觸，以及間質細胞及其他細胞釋放因子，調控血細胞的增殖活動。其中一些多肽因子受到重視，有正負增殖調控因子。目前已有基因工程產(chǎn)品，且陸續(xù)應用于臨床。

造血增殖正調控因子應用骨髓細胞體外培養(yǎng)技術，證實培養(yǎng)液中存在負責刺激血細胞生長因子，稱集落刺激因子（Colony-stimulating factor CSF）。

CSF－1：又稱M－CSF，在骨髓細胞體外瓊脂培養(yǎng)中可以誘導生成巨噬細胞組成的集落。

G-CSF：可以刺激骨髓細胞生成由粒系細胞組成的集落，已用于治療①各種粒細胞減少癥；②與抗生素聯(lián)合治療嚴重感染；③治療MDS。

GM－CSF：刺激骨髓細胞生成由粒與巨噬細胞組成的集落。已用于治療①同G-CSF；②造血功能障礙，如再障、MDS；③抗腫瘤，通過單核巨噬細胞作用。

除以上三種CSF外，還有一些造血因子是在研究T、B細胞分化中發(fā)現(xiàn)的，即白細胞介素（Interlukine IL），目前已知IL₁－IL₁₀，其中IL－3可以刺激骨髓細胞形成混合集落，具有多向性造血刺激作用，可治療造血功能障礙性疾病。

Epo（促紅細胞生成素）是較早的基因重組產(chǎn)品，目前臨床已用于治療腎性貧血、慢性炎癥性貧血和腫瘤性貧血，取得良好效果。

1990年國發(fā)現(xiàn)造血干細胞因子（SCF）、且已有重組產(chǎn)品。SCF、GM－CSF、G-CSF、IL－3、Epo等在刺激血細胞生成中有協(xié)同作用。

在造血增殖負調控因子中有T細胞源、巨噬細胞源、LAK細胞源CIA（Colony inhibiting activity），其中以對干擾素（IFN）及腫瘤壞死因子（TNF）研究較多。

二、IL－2／LAK細胞在腫瘤繼承免疫治療中的應用

繼承免疫是指給腫瘤患者整體輸入具有抗瘤活性的因子和／或細胞，直接或間接地導致腫瘤消退。

IL－2是由TH細胞分泌的一種淋巴因子，屬糖蛋白，具有廣泛的免疫活性：①刺激T細胞增殖分化；②刺激產(chǎn)生CTL；③促進多種細胞因子分泌；④刺激NK細胞增殖分化，增強NK活性；⑤促進B細胞增殖分化；⑥刺激產(chǎn)生LAK細胞，即淋巴細胞在IL－2刺激下，經(jīng)3-6天體外培養(yǎng)可成為一種對新鮮腫瘤細胞具有強烈殺傷作用的細胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）。LAK細胞可殺傷自體同種異體新鮮腫瘤細胞，對正常細胞無殺傷作用。聯(lián)合應用IL－2和LAK細胞可取得更好的抗腫瘤效果，IL－2可使輸入的LAK細胞在體內(nèi)繼續(xù)增殖。LAK細胞數(shù)量與IL－2劑量與療效直接相關，臨床上已用于各種實體瘤的治療取得良好效果；亦有少數(shù)報道治療急性白血病，亦可和化療聯(lián)合并用。治療中存在的問題是rh IL-2比較昂貴、毒性大、獲得大量LAK細胞亦較困難。

1986年人們發(fā)現(xiàn)實體腫瘤組織中分離到的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor intiltration lymphocyte ,TIL）在體外經(jīng)IL－2激活后可大量擴增并具有較LAK細胞強的殺瘤活性，且并用較小劑量的IL－2即可有明顯的作用。

三、單克隆抗體在血液學領域中的應用

（一）研究紅細胞及其相關抗原?、倏纱婺壳耙?a href="/w/%E6%8A%97%E8%A1%80%E6%B8%85" title="抗血清">抗血清作為血型鑒定的方法，如已獲得高親和力和特異性的抗A和抗B單抗；②研究血型抗原的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)新抗原，如發(fā)現(xiàn)Rh陽性D抗原就有7種變異；③從細胞膜上分離抗原，進行生化分型；④研究血型抗原的肽譜。

（二）HLA抗系統(tǒng)的研究　HLA抗原在移植免疫和某些疾病發(fā)病中有十分重要的作用?？笻LA單抗用于；①取代目前HLA定型的試劑；②發(fā)現(xiàn)新抗原；③分離HLA抗原進行生化分析；④研究HLA抗原功能及其與疾病發(fā)生及預后關系。

（三）在血液病診斷中的應用

1．急性白血病　在實踐中已發(fā)現(xiàn)FAB分類的不足及認識不統(tǒng)一。1986年提出形態(tài)學、免疫學及細胞遺傳學，即MIC的分類診斷。在免疫學診斷中，目前應用CD系列McAb對急性白血病進行免疫分型。ALL的免疫分型進展迅速，1983年以前ALL一般分為T－ALL、B-ALL、Pre－B-ALL、NuII-ALL和普通型急淋（C-ALL）,其中C-ALL和Pre-B-ALL預后最好，N-ALL、T－ALL次之，B-ALL最差。隨著McAb進展，又將ALL分為T－ALL及非T-ALL兩大類，后者又分為6個亞型：Ⅰ型表達DR^＋；Ⅱ型：DR^＋，B₄^＋；Ⅲ型：DR^＋、B₄^＋、CALLA^＋；Ⅳ型；DR^＋、B₄^＋、CALLA^＋、B₁^＋；Ⅴ型：Cu 重鏈陽性；Ⅵ型：SmIg陽性,McAb在AML上進展緩慢，尚未見到對每一FAB亞型特異的免疫表型，但也有某些相關性，如用抗血小板McAbⅡb/Ⅲa和純紅細胞抗體（Glycophorina），可分別對M₇和M₆有肯定性診斷價值。

2．出血性疾病　通過抗血小板單抗發(fā)現(xiàn)了血小板膜糖蛋白（GP）的性質與血小板反應的關系，闡明了一些血小板誘聚劑的受體。發(fā)現(xiàn)了巨大血小板癥和血小板無力癥分別與血小板表面GpIb和GpⅡb/Ⅲa的缺陷有關。利用GpⅡb/ⅢaMcAb進一步證實了GpⅡb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，在活化血小板中是VWF和纖維連接蛋白的受體，后二者在血小板粘附于血管內(nèi)皮下起重要作用。纖維蛋白原、VWF和纖維連接蛋白屬粘附蛋白，與GpⅡb/Ⅲa是粘附蛋白受體超家系成員之一。

3．了解造血細胞的個體發(fā)育過程與細胞惡變之間的關系，對淋巴細胞亞群的分化過程和激活狀態(tài)的研究已取得很大的成績。

（四）在血液病治療中的應用

1．探索造血干細胞表面標記，分離和濃縮造血干細胞，代替骨髓移植。

2．應用于骨髓移植　用抗T－細胞McAb清除異基因供髓者骨髓中免疫活性細胞，減輕GVHD。在ABMT中清除自身骨髓中的殘留白血病細胞以減少復發(fā)。

3．治療急性白血病或淋巴留　單獨應用特異的McAb 或將McAb與同位素，毒素或細胞毒藥物偶合成“生物導彈”。

4．血栓導向診斷與治療　常用的McAb有抗纖維蛋白和抗活化血小板單杭，將其與同位素（¹¹¹In、99mTC、¹²⁸I和¹³¹I等）標記后使成為血栓導向顯像劑，陽性率可高達95％。將上述McAb與溶栓藥物偶聯(lián)成為單杭導向溶栓劑，特異性及療效均較好。

5．再障　根據(jù)原發(fā)再障發(fā)病機理，應用抗IL－2受體McAb進行治療。

單抗在治療中應用還處于早期階段，取得確切療效，尚需克服許多困難。

四、急性白血癥治療進展

當前白血病的治療仍以化療為主，其策略是在實施個體化治療前提下，給予聯(lián)合、大劑量強烈誘導和早期強化治療。近幾年突出的進展是新藥問世，主要有蒽環(huán)類，包括阿克拉霉素（Aclarubicin），4-去甲氧柔紅霉素（Idarubicin），表阿霉素（Epirubicin），長春花堿酰胺（vendestine），胺苯吖啶（AmsacrineAMSA），去氧肋間型霉素（Pentostatin），VP16（Etopside）及VM26(Teniposide)，米托蒽醌（Mitoxantrone）等。

骨髓移植　骨髓移植（BMT）的研究發(fā)展迅速，據(jù)國際骨髓移植登記組至1988年底資料，已進行異基因BMT二萬余例，治療病種20余種，70％以上是白血癥，第一次完全緩解（CR₁）的AML患者，移植后五年生存率為50±5％，復發(fā)率為20±5％，相當年齡組化療患者3年生存率為25－40％，提示BMT優(yōu)于化療。兒童CR₁ALL化療優(yōu)于BMT，但高危及雜合白血病除外，成人CR₁ALL化療與BMT療效相當，對CR₂ALL則BMT優(yōu)于化療。

ABMT治療急性白血病已1300余例，目前研究的熱點是探索有效的預處理方案，有效的體外凈化骨髓方法以及微小殘留病的檢測。

誘導分化治療近年來取得很大進展。

（一）誘導分化使腫瘤消失　使腫瘤干細胞分化超過增殖，經(jīng)一定時間后腫瘤干細胞庫漸趨衰竭。腫瘤細胞分化為一種新表型，對體液因子的調控恢復正常，即使腫瘤不能完全消失，其體積亦可明顯縮小。

（二）防止腫瘤重新生長及預防轉移。

（三）使增生異常的細胞向正常途徑分化，如治療MDS，粘膜白斑病等。

（四）作為化療或放療的一種輔助治療。

國內(nèi)應用全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞型白血病，CR率達88.2%。此外臨床應用的誘導分化劑有1.25二羥D₃、小劑量Ara-c、三尖杉酯鹼、干擾素、集落刺激因子等。

五、癌基因與白血病

近年來通過分子遺傳學研究證實，人類腫瘤與癌基因密切相關。癌基因是一類具有轉化正常細胞潛能的DNa 序列。癌基因有兩類：存在于逆轉錄病毒中能使細胞惡性轉化的核苷酸序列稱為病毒癌基因（V－Onc）,后者僅在細胞周期的一定時間呈低水平表達，參與細胞增殖、分化的調控。白血病的發(fā)生是由于某些癌基因被活化的結果，幾乎所有的白血病患者均有C-myc或Ha-ras基因表達，急粒亦可表達N-ras，在疾病活動期表達增高。基因活化一般通過三種途徑：①點突變：原癌基因在編碼順序的特定位置上，一個核苷酸發(fā)生突變，使相應一個氨基酸發(fā)生變化；②擴增：某些癌基因在原來染色體上復制多個烤貝，結果基因產(chǎn)物增加，導致細胞功能異常；③易位：癌基因從原正常位置轉移到其他染色體上，使其靜止的癌基因變?yōu)榛罨陌┗颉?/p>

癌基因臨床應用前景　①闡明白血病發(fā)病機理；②早期診斷在MDS時隨著病情向白血病方向轉化，c-myc表達水平進行性增高；③判斷預后c-myc表達水平與化療緩解間有關，高表達者化療不敏感或易復發(fā)；④基因治療將Onc特異的反義鏈 RNA導入白血病細胞內(nèi)，選擇性阻斷其相應的mRNA蛋白翻譯過程，從而逆轉白血病細胞，或者將某些位于白血病細胞膜表面的Onc蛋白產(chǎn)物作為靶抗原與偶聯(lián)有抗癌藥物的McAb特異結合，進行導向治療。