真菌過敏性哮喘
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臨床上對(duì)于真菌過敏性哮喘的認(rèn)識(shí)已有200余年的歷史， 1728年John Floyer報(bào)道有人在參觀釀酒廠時(shí)哮喘突然發(fā)作。1924年Von Leeuwen提出在荷蘭的哮喘病人中，發(fā)病的原因是由于潮濕。同年在美國(guó)，Cadhan報(bào)告3例由小麥銹菌誘發(fā)的哮喘，這些發(fā)現(xiàn)均是真菌過敏性哮喘的研究雛形。1928年德國(guó)的Hansen醫(yī)生首次正式證實(shí)提出了15%的哮喘病人對(duì)生活環(huán)境中收集到的交鏈孢霉及青霉抗原皮膚試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)，并證實(shí)給其中一部分患者吸入交鏈孢霉或青霉菌孢子可誘發(fā)哮喘發(fā)作。1932年Tubs報(bào)道一例哮喘患兒在每次進(jìn)食發(fā)酵食物后發(fā)病，提出酵母菌及念珠菌是某些哮喘病人的發(fā)病誘因。1934年P(guān)rince等用在病人生活環(huán)境中曝皿培養(yǎng)真菌的方法進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)真菌生長(zhǎng)旺盛時(shí)，病人哮喘癥狀加重。
目錄 |
真菌過敏性哮喘的病因
(一)發(fā)病原因
1.真菌分類及其特征 真菌的種類很多，分布廣泛，自然界中約有10萬余種。受到地理、氣候等因素的影響，大氣中真菌的種類和含量變化很大，受到生活條件和生活習(xí)俗的影響，室內(nèi)真菌的濃度也有很大的差異。致敏性強(qiáng)且空氣中飄散數(shù)量大的真菌種類有數(shù)百種，引起人體致敏的主要是室內(nèi)真菌。盡管空氣中真菌的數(shù)量極大，形態(tài)各異，但它們都具有共同的特征。是具有絲狀體的分枝狀的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，有細(xì)胞核和細(xì)胞壁，不含葉綠素，是典型地進(jìn)行有性繁殖和無性繁殖的有機(jī)體，含有多糖和蛋白質(zhì)等物質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)代分類學(xué)方法，真菌門下分為5個(gè)綱，與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的共有4個(gè)綱。
(1)接合菌綱：本綱是較低等的一類真菌，也是數(shù)量最少的一個(gè)綱。其中毛霉科是該綱中最大的一個(gè)科，這個(gè)科中的毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉等，既是條件致病菌，也是引起變態(tài)反應(yīng)的重要致敏真菌。
①菌絲多為管狀，通常無橫隔，有分枝，菌絲直徑較大。
孢子囊通常生在營(yíng)養(yǎng)菌絲的頂端或是生在被稱為孢囊梗的特殊繁殖菌絲的頂端。在孢子囊的幼期，其中充滿著多核的原生質(zhì)。當(dāng)發(fā)育時(shí)，整個(gè)原生質(zhì)割裂成許多小塊，每個(gè)小塊發(fā)育成為一個(gè)孢囊孢子。孢囊孢子主要靠風(fēng)力傳播，在適當(dāng)?shù)臈l件下，孢子萌發(fā)一芽管，進(jìn)而發(fā)育成新的菌絲體。
③有性繁殖時(shí)，為配子或配子囊交配，然后形成休眠孢子、接合孢子。
(2)子囊菌綱：是真菌中比較大的一個(gè)綱。從它們的復(fù)雜結(jié)構(gòu)看，較接合菌進(jìn)化得多，而且很可能是從接合菌演變而來。如空氣中常見的毛殼菌、蛹孢假殼菌、莢孢腔菌等。
①大多數(shù)種產(chǎn)生的子實(shí)體都含有子囊。子囊多為細(xì)長(zhǎng)的棍棒形或圓筒形的袋狀結(jié)構(gòu)，少數(shù)為球形、卵形或長(zhǎng)方形。通常子囊為一個(gè)腔，里面形成子囊孢子，也有的為分隔子囊。
②子囊內(nèi)具有一定數(shù)量的孢子，通常為8個(gè)，但因菌種的不同，孢子的數(shù)目多少不完全一樣。孢子的大小、形狀、顏色及其他特征變化很大。一般以子囊孢子的特征作為子囊菌分屬的依據(jù)。
③無性繁殖可通過分裂、芽殖、斷裂、粉孢子、厚垣孢子或分生孢子等進(jìn)行。
④有性繁殖是將兩性的核結(jié)合起來，聚在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)，形成配偶，稱雙核期。經(jīng)過連續(xù)的雙核并裂產(chǎn)生許多雙核細(xì)胞。雙倍體的核在將要發(fā)育成子囊的子囊母細(xì)胞中結(jié)合后，立即進(jìn)行減數(shù)分裂，產(chǎn)生8個(gè)核，從而形成典型的8個(gè)子囊孢子。
⑤許多子囊菌，每年只出現(xiàn)1次有性階段，經(jīng)常遇到的是分生孢子階段。
(3)擔(dān)子菌綱：這是真菌各綱中最高級(jí)的一個(gè)綱。如蘑菇、木耳、靈芝以及空氣中極常見的黑粉菌、銹菌等都屬于本綱。
①有特殊的產(chǎn)孢體，稱擔(dān)子，擔(dān)子上有4個(gè)擔(dān)孢子。擔(dān)孢子的質(zhì)配、核配和減數(shù)分裂發(fā)生在擔(dān)子內(nèi)。擔(dān)孢子可以是圓形、橢圓形、狹長(zhǎng)形或臘腸形。無色素或有色素，顏色淺淡，當(dāng)孢子成團(tuán)堆積時(shí)方可識(shí)別。
②無明顯的生殖器官，兩性的結(jié)合是由未經(jīng)分化的菌絲的結(jié)合或孢子的結(jié)合。結(jié)合時(shí)只行質(zhì)配，不行核配，結(jié)果有一個(gè)雙核細(xì)胞期，并以特殊的鎖狀聯(lián)合的方式形成新的雙核細(xì)胞。兩性細(xì)胞核在形成孢子之前才行核配，隨之行減數(shù)分裂，產(chǎn)生單倍體的擔(dān)孢子。
③無性繁殖借助于芽殖、菌絲體的裂殖或產(chǎn)生分生孢子和粉孢子。黑粉菌經(jīng)常產(chǎn)生分生孢子，它的分生孢子是從擔(dān)孢子和菌絲體兩者芽殖而形成的。銹菌產(chǎn)生夏孢子，它在起源上和功能上是分生孢子。許多其他的擔(dān)子菌也產(chǎn)生分生孢子。有些擔(dān)子菌的菌絲體通常裂成單細(xì)胞段，這些菌絲體的碎片即粉孢子。
④有性繁殖是以體細(xì)胞配合或受精作用來實(shí)現(xiàn)的。在產(chǎn)生細(xì)胞的種內(nèi)，2個(gè)單核細(xì)胞菌絲互相接觸，接觸點(diǎn)的胞壁溶化，一個(gè)細(xì)胞的核穿孔而進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞內(nèi)，使之成為雙核。這個(gè)雙核細(xì)胞連續(xù)分裂產(chǎn)生二生的雙核菌絲體。在產(chǎn)生粉孢子的擔(dān)子菌的種內(nèi)，質(zhì)配作用常在粉孢子和營(yíng)養(yǎng)菌絲的聯(lián)合時(shí)發(fā)生?？傊?，擔(dān)子、雙核菌絲體和鎖狀聯(lián)合的形成，是擔(dān)子菌的3個(gè)典型特征。
(4)半知菌綱：這一綱是尚未發(fā)現(xiàn)有性階段的子囊菌及少數(shù)擔(dān)子菌的分生孢子階段的類群。它還包括一些在有性階段發(fā)現(xiàn)前已經(jīng)描述及定名的已知子囊菌及擔(dān)子菌的無性階段。如曲霉、青霉、芽枝菌、交鏈孢霉、木霉等。
①它們僅靠分生孢子或菌絲的碎片進(jìn)行繁殖。分生孢子通常產(chǎn)生在分生孢子梗上，分生孢子梗的形態(tài)不一，它們的產(chǎn)生可以從普通的營(yíng)養(yǎng)菌絲而來，無任何明顯的器官，或者可以組成一定的子實(shí)體，最普通的子實(shí)體有分生孢子器及分生孢子盤。
②在它們的生活史中，僅發(fā)現(xiàn)了無性階段，所以稱之為半知菌。
③菌絲都有分隔。很多為腐生菌，但有許多對(duì)人類極為重要，是引起植物、動(dòng)物和人類病害的寄生菌。
2.空氣中氣傳真菌調(diào)查 空氣中真菌的調(diào)查是探明各地空氣中常見真菌種類、數(shù)量、季節(jié)分布情況的一種重要方法，這對(duì)于篩選致敏真菌，指導(dǎo)真菌變態(tài)反應(yīng)患者的診斷和治療有重要意義。制備真菌變應(yīng)原的菌種的選擇，就是根據(jù)空氣中的調(diào)查資料配合真菌的致敏性來確定的。把空氣中最常見、孢子播散數(shù)量最大和致敏性最強(qiáng)的真菌進(jìn)行分離和篩選，保留純菌種，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)，可制備成各種真菌變應(yīng)原浸液供臨床診斷和免疫治療。
一般認(rèn)為，真菌調(diào)查由曝片和曝皿同步進(jìn)行，由于曝片調(diào)查對(duì)某些較小的真菌孢子難以觀察和分辨，所以曝皿調(diào)查也是非常重要的。通常調(diào)查應(yīng)至少持續(xù)1年才能較為全面地了解該地區(qū)主要致敏真菌。
(1)空氣中曝片及鏡檢計(jì)數(shù)方法：
①曝片方法：于空氣中暴露涂有軟凡士林黏附劑的載玻片(25mm×75mm)。將涂有黏附劑的載玻片放于取樣器內(nèi)，每天定時(shí)取放片，該片在空氣中暴露24h。在取回的載玻片上放一塊甘油膠染色劑，微溶后蓋22mm×22mm的干凈蓋玻片。一般于次日進(jìn)行鏡檢。
(1)空氣中曝片及鏡檢計(jì)數(shù)方法：
①曝片方法：于空氣中暴露涂有軟凡士林黏附劑的載玻片(25mm×75mm)。將涂有黏附劑的載玻片放于取樣器內(nèi)，每天定時(shí)取放片，該片在空氣中暴露24h。在取回的載玻片上放一塊甘油膠染色劑，微溶后蓋22mm×22mm的干凈蓋玻片。一般于次日進(jìn)行鏡檢。
②鏡檢計(jì)數(shù)方法：鏡檢時(shí)，將載玻片放在顯微鏡載物臺(tái)上，自左至右，慢慢移動(dòng)推尺，到頭后推尺輕輕上移，將載玻片推上一個(gè)新的鏡檢部分，再從右往左移動(dòng)推尺。以此類推，順序把蓋玻片覆蓋范圍全部看完。詳細(xì)記錄真菌的種類與數(shù)量。某醫(yī)院于1989-08-01～1990-07-31每天上午10點(diǎn)暴露涂有凡士林黏附劑的載玻片一張，24h取回，加1滴中性樹膠，蓋22mm×22mm蓋玻片，全蓋玻片鏡檢，記錄真菌孢子、菌絲體數(shù)量。全年曝片365張，共收集真菌孢子10.1112萬個(gè)，菌絲體片2367個(gè)，已鑒定真菌孢子10.1089萬個(gè)，共37個(gè)種屬。
(2)空氣中曝皿及鏡檢計(jì)數(shù)方法：
①曝皿方法：將帶有消毒培養(yǎng)基的平皿(直徑10cm)在空氣中暴露3～5min。暴露地點(diǎn)可根據(jù)需要而定。暴露完畢，將平皿放置在室溫下或25℃恒溫箱中培養(yǎng)。每天觀察、記錄生長(zhǎng)的菌落及鑒定其名稱。平皿應(yīng)放置在固定地點(diǎn)，觀察時(shí)要輕輕取放，防止真菌孢子被震落，造成培養(yǎng)基的污染而影響調(diào)查計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性。一般以每周或每月曝皿一次，時(shí)間應(yīng)與曝片一致，至少以1年為限。
②鏡檢計(jì)數(shù)方法：為了防止因某些真菌生長(zhǎng)迅速，很快長(zhǎng)滿培養(yǎng)皿，影響其他真菌生長(zhǎng)，孢子一旦生成，應(yīng)馬上進(jìn)行分離鑒定并記錄。一個(gè)菌落即作為一種真菌記錄。統(tǒng)計(jì)時(shí)，菌落與真菌種類要分別計(jì)算。我院應(yīng)用11cm培養(yǎng)皿，馬鈴薯葡萄糖、蔡氏、沙氏三種瓊脂培養(yǎng)基在曝片處、醫(yī)院門前廣場(chǎng)和病區(qū)設(shè)置3個(gè)固定點(diǎn)曝皿，每點(diǎn)皿，半月一次，每天上午10點(diǎn)曝皿3min，25℃生化培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每天觀察，記錄菌落數(shù)，直到無新菌落出現(xiàn)為止，挑取菌落用直接壓片或載玻片培養(yǎng)方法于鏡下鑒定，對(duì)已鑒定的真菌進(jìn)行顯微照相，并轉(zhuǎn)入試管瓊脂斜面培養(yǎng)和保存。全年曝皿24次，共216個(gè)瓊脂平皿。收集菌落3012個(gè)。
3.真菌的變應(yīng)原性研究 真菌和真菌孢子作為一種抗原物質(zhì)，它在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體的能力比較低，可能由于真菌和真菌孢子不產(chǎn)生外毒素，亦無表面抗原存在;或認(rèn)為真菌孢子的細(xì)胞膜上有一層化學(xué)穩(wěn)定的物質(zhì)，使細(xì)胞內(nèi)的抗原成分不易釋放，故激發(fā)抗體產(chǎn)生的功能較低，在臨床上，真菌抗原浸液皮膚試驗(yàn)的強(qiáng)度與陽性率均明顯低于花粉抗原浸液。
真菌誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的過程與對(duì)結(jié)核菌誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的過程相似，故采用真菌抗原浸液進(jìn)行皮膚試驗(yàn)時(shí)，既可以出現(xiàn)速發(fā)相皮膚反應(yīng)，又可以出現(xiàn)遲發(fā)相皮膚反應(yīng)，有時(shí)為雙相反應(yīng)。我們?cè)鴮?duì)75例變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎病例的皮膚試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了觀察，真菌遲發(fā)相反應(yīng)陽性率明顯高于速發(fā)反應(yīng)。
所謂致敏真菌，主要是一些植物病原菌和腐生菌。過去多數(shù)人認(rèn)為真菌的主要抗原有效成分存在于真菌孢子中。后來有人發(fā)現(xiàn)，菌絲和孢子中都有致敏原，國(guó)內(nèi)外許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)數(shù)種真菌的變應(yīng)原成分進(jìn)行過研究，包括抗原的純化、免疫檢測(cè)分析等。Gravesen于1979年通過交叉放射免疫電泳分析，發(fā)現(xiàn)交鏈孢霉含有10種以上抗原成分。1980年Yunginger等對(duì)交鏈孢霉進(jìn)行了生化分析，發(fā)現(xiàn)一種抗原性較強(qiáng)的糖蛋白，稱之為Alt-1，其分子量在25000～50000之間。Aukrust等于1979年對(duì)芽枝霉的抗原性作了分析，發(fā)現(xiàn)含有60多種蛋白成分，其中有4種屬于主要的抗原決定簇，其余部分為次要抗原決定簇。對(duì)其中2種抗原決定簇進(jìn)行提純，分子量為13000和25000。對(duì)10種不同種系的芽枝霉進(jìn)行抗原性比較，發(fā)現(xiàn)不同種系中主要抗原決定簇的含量差別極大。1980年Kauffman等對(duì)煙曲霉的抗原成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)的菌群比培養(yǎng)時(shí)間短的菌群抗原性高。1969年P(guān)epys發(fā)現(xiàn)煙曲霉致敏后，發(fā)現(xiàn)其不但可以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，還可以產(chǎn)生特異性IgG，成為煙曲霉可以誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病發(fā)病的重要依據(jù)。北京地區(qū)某醫(yī)院曾于1984年開始對(duì)青霉、交鏈孢霉、曲霉等進(jìn)行免疫電泳及瓊脂擴(kuò)散測(cè)定，發(fā)現(xiàn)了一些不同的區(qū)帶。1986年對(duì)產(chǎn)黃青霉抗原進(jìn)行了初步分離提純。1986年北京醫(yī)科大學(xué)對(duì)交鏈孢霉變應(yīng)原進(jìn)行了初步活性鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種抗原性較強(qiáng)的成分。1987年Reed發(fā)現(xiàn)煙曲霉與土曲霉(A.Terreus)、棒曲霉(A.clavatus)、黑曲霉(A.niger)、黃曲霉(A.flavus)之間均有很高的抗原交叉性。
從上述資料中，我們可以看出，氣傳致敏真菌的抗原性問題是一個(gè)極為復(fù)雜的問題。不但在不同種系的真菌中變化很大，而且在同一種系的真菌中亦可能存在不同的抗原決定簇。今后如何針對(duì)我國(guó)的常見致敏真菌的抗原性問題進(jìn)行研究，將有大量的工作有待探索。
由于真菌的遺傳特性復(fù)雜，形態(tài)各異而且多變，決定了它的變應(yīng)原性的復(fù)雜性。真菌的抗原物質(zhì)絕大部分來自真菌的孢子和菌絲，不同的真菌菌株在有性繁殖期與無性繁殖期兩個(gè)不同的階段，在形態(tài)上有明顯差別。不同真菌的變應(yīng)原性又往往具有相對(duì)的交叉反應(yīng)性。同時(shí)，同一種真菌變應(yīng)原作用于不同的真菌變態(tài)反應(yīng)病人時(shí)，可以出現(xiàn)截然不同的反應(yīng)。真菌的形態(tài)與發(fā)育又受環(huán)境的影響而變異。不同的接種條件、培養(yǎng)基成分、培養(yǎng)溫度及濕度，均可導(dǎo)致真菌形態(tài)的自動(dòng)變異，從而影響其抗原性。據(jù)Hoffman (1981)報(bào)告，用交鏈孢霉孢子制備的變應(yīng)原中發(fā)現(xiàn)了8種重要的變應(yīng)原成分，其中有幾種是用交鏈孢霉菌絲所制備的變應(yīng)原浸液中所沒有的，提示了真菌孢子和菌絲的變應(yīng)原成分是不同的。
70年代后期在支氣管哮喘患者中，發(fā)現(xiàn)有16%～28%對(duì)煙曲霉變應(yīng)原浸液皮試呈陽性反應(yīng)，認(rèn)為這類病人可能屬于一類特殊的變態(tài)反應(yīng)類型，稱之為變應(yīng)性支氣管肺曲菌病。相繼對(duì)煙曲霉及其他真菌種類如交鏈孢霉、臘葉芽枝菌等的變應(yīng)原成分進(jìn)行了提純和分離。
行對(duì)照分析，取得了很大進(jìn)展，例如發(fā)現(xiàn)了煙曲霉的Ag3為不耐熱成分，加熱后可使變應(yīng)原性明顯降解。Ag7則為引起變應(yīng)性支氣管肺曲菌病最重要的變應(yīng)原成分等。目前對(duì)真菌變應(yīng)原的分離提純正在作更深入的研究。在分離方法上采用交叉免疫電泳：可在不同的區(qū)帶上進(jìn)行更細(xì)的層析，取得更純凈的變應(yīng)原成分。再用克隆化的技術(shù)，制備出效價(jià)高、特異性強(qiáng)的真菌變應(yīng)原。這對(duì)指導(dǎo)真菌變態(tài)反應(yīng)的診斷和治療，甚至對(duì)闡明真菌變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病及防治機(jī)理，可能在分子水平上取得突破性進(jìn)展。
對(duì)于真菌變應(yīng)原性測(cè)定，一種為生物學(xué)方法，通過真菌變應(yīng)原的皮膚試驗(yàn)或其他激發(fā)試驗(yàn)，推測(cè)其變應(yīng)原強(qiáng)度與活性。另一種為放射免疫法，即利用放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn) (RAST)，從體外測(cè)定變應(yīng)原浸液的變應(yīng)原強(qiáng)度與活性。因RAST方法需要一定儀器設(shè)備，有些試劑國(guó)內(nèi)缺乏，而且價(jià)格昂貴，目前用于大量致敏真菌篩選有一定困難。60年代Shelley等人曾發(fā)現(xiàn)速發(fā)相反應(yīng)患者的嗜堿粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞在體外與特異性抗原相作用時(shí)，可引起這些細(xì)胞脫顆粒，此后，人嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)(HBDT)方法經(jīng)過不斷改進(jìn)，逐步趨于完善。我們?cè)捎肏BDT、許氏改進(jìn)方法，用阿利新蘭代替甲苯胺藍(lán)染色，可減少染色誤差，用血球計(jì)數(shù)板觀察結(jié)果，簡(jiǎn)便省時(shí)，和皮膚試驗(yàn)有較好的符合率(87%)。應(yīng)用皮膚試驗(yàn)和HBDT方法相結(jié)合測(cè)定真菌變應(yīng)原性，可以從體內(nèi)和體外兩個(gè)方面反映真菌變應(yīng)原強(qiáng)度，有助于得出正確結(jié)果?？乖涂贵w結(jié)合可在任何比例下發(fā)生，但有一個(gè)最適數(shù)量的比例(等價(jià)帶)，此時(shí)，結(jié)合反應(yīng)表現(xiàn)得最強(qiáng)。在HBDT試驗(yàn)中，進(jìn)行了幾種單價(jià)真菌變應(yīng)原稀釋度(蛋白質(zhì)含量)試驗(yàn)，結(jié)果表明10-4變應(yīng)原稀釋度嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒較好。因所用真菌種類多，特性各異，其浸液中有效變應(yīng)原成分和含量也會(huì)有所不同，對(duì)于每種真菌變應(yīng)原，選擇它的最佳稀釋度(蛋白質(zhì)含量)進(jìn)行HBDT試驗(yàn)，可能會(huì)取得更好的結(jié)果。
總之，氣傳真菌種類繁多、分布廣泛，是誘發(fā)支氣管哮喘的重要變應(yīng)原之一。據(jù)報(bào)道美國(guó)現(xiàn)已進(jìn)入市場(chǎng)的商品真菌變應(yīng)原浸液制劑多達(dá)280余種，而我國(guó)目前應(yīng)用于臨床診斷和治療的真菌抗原僅有20～30種，因此深入開展變應(yīng)原分離提純是今后我國(guó)真菌變態(tài)反應(yīng)學(xué)研究的重要任務(wù)。
(二)發(fā)病機(jī)制
真菌孢子進(jìn)入正常人的氣道后，完整氣道黏膜上皮的屏障作用對(duì)吸入的真菌孢子起著重要的防御功能，將真菌孢子拒之體外，同時(shí)氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞的吞噬作用也在清除吸入的真菌及其孢子中起重要作用，因此真菌很少能夠成為病原體。由于氣道黏膜上皮的屏障作用有效地限制了真菌抗原與氣道相關(guān)的淋巴組織接觸。因此，血循環(huán)中針對(duì)真菌的特異性IgE水平通常較低、用雙向免疫擴(kuò)散法及ELISA-IgG滴定法測(cè)定沉淀素均陰性。而對(duì)于特應(yīng)性素質(zhì)的病人來說，當(dāng)氣道反復(fù)不斷地接觸真菌孢子或菌絲體抗原時(shí)，在氣道巨噬細(xì)胞吞噬真菌的同時(shí)，氣道內(nèi)的免疫系統(tǒng)還將其作為外來抗原進(jìn)行提呈處理，由此可以產(chǎn)生針對(duì)真菌的特異性IgE而導(dǎo)致氣道的致敏，誘發(fā)呼吸道的變態(tài)反應(yīng)致使哮喘發(fā)作。曲霉、青霉、芽枝菌、交鏈孢霉、木霉、毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉、擔(dān)子菌及念珠菌等真菌孢子均可作為抗原而產(chǎn)生特異性IgE，并可引起氣道變應(yīng)性炎癥。
真菌變應(yīng)性哮喘的發(fā)病情況
1.發(fā)病概況 由于實(shí)驗(yàn)技術(shù)上的限制和無相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)真菌變應(yīng)性哮喘的發(fā)病率尚未提出一種確切的數(shù)據(jù)。由于真菌過敏的臨床表現(xiàn)比花粉過敏復(fù)雜得多，它不一定有明顯季節(jié)性，各種真菌間的交叉反應(yīng)又很高，其發(fā)病率統(tǒng)計(jì)，各地差異較大。北京地區(qū)醫(yī)院通過真菌皮膚試驗(yàn)陽性率21%，國(guó)內(nèi)有人報(bào)告真菌變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)陽性率高達(dá)70%。近年來各種職業(yè)性真菌變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率增高，據(jù)美國(guó)人口統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)，美國(guó)農(nóng)業(yè)人口總數(shù)在800萬以上，其中1/4經(jīng)常接觸谷物，有1/2～3/4的病人在谷塵中暴露，由于存放過久的谷塵中含有較多的真菌，許多由此引起真菌性哮喘、急性或慢性農(nóng)民肺等。我國(guó)農(nóng)業(yè)人口數(shù)十倍于美國(guó)，且以手工操作為主，真菌變態(tài)反應(yīng)必然是十分重要的問題。今后隨著農(nóng)業(yè)、畜牧飼養(yǎng)業(yè)、釀造及發(fā)酵業(yè)、食品加工、蘑菇種植、制藥業(yè)的發(fā)展，以及生活環(huán)境中空調(diào)器的使用，密閉式建筑物的增多，均可能進(jìn)一步導(dǎo)致真菌變態(tài)反應(yīng)的增加。
Jimenez Diaz及Sanchez Cuenca發(fā)現(xiàn)西班牙對(duì)室內(nèi)塵土過敏的病人中，實(shí)際上大多是對(duì)塵土中的真菌過敏。1939年Wittich發(fā)現(xiàn)谷塵中的銹菌及黑粉菌孢子是明尼蘇達(dá)州哮喘病人的主要致敏病原。Bruce發(fā)現(xiàn)對(duì)交鏈孢霉過敏的24個(gè)病人中，有15例發(fā)病與空氣中交鏈孢霉的計(jì)數(shù)高峰期相吻合。70年代以來，Reed及Salvaggio等就致敏真菌的抗原分離提純做了大量工作。對(duì)多種真菌職業(yè)性變態(tài)反應(yīng)作了深入研究。1983年Crook就念珠菌對(duì)人體免疫功能的影響以及念珠菌過敏問題作了多方面的探討。1957年北京地區(qū)醫(yī)院開始進(jìn)行真菌變態(tài)反應(yīng)的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究。30多年來，通過數(shù)以萬計(jì)病人的臨床診斷和治療及實(shí)驗(yàn)室空氣中真菌曝片、曝皿培養(yǎng)等調(diào)查，對(duì)我國(guó)致敏真菌的種類、飄散規(guī)律、檢驗(yàn)方法、抗原制備、真菌鑒定、菌種保存、抗原提純等做了大量工作。對(duì)于真菌所致的支氣管哮喘、過敏性肺炎、肺泡炎、變應(yīng)性肺支氣管曲菌病取得了一些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為今后真菌變態(tài)反應(yīng)的綜合研究，創(chuàng)造了必要的條件。
2.年齡與真菌過敏發(fā)病率的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)對(duì)真菌過敏的發(fā)病率與患者的年齡有密切關(guān)系。通過對(duì)將10年作為一個(gè)年齡段的調(diào)查證實(shí)，10歲以下年齡段的真菌過敏發(fā)病率最高，通常年齡越小，對(duì)真菌的過敏的發(fā)生率就越高，而隨著年齡的增長(zhǎng)，對(duì)真菌的敏感性可迅速下降。這種現(xiàn)象與花粉過敏形成了鮮明的對(duì)照。在低齡組的各種真菌皮試陽性率通常與本地區(qū)空氣中真菌孢子的種類和含量較為一致，提示了當(dāng)?shù)乜諝庵姓婢恼{(diào)查結(jié)果可以作為低齡組兒童進(jìn)行真菌皮試的參考。Koivikko等證實(shí)了哮喘兒童對(duì)真菌的過敏發(fā)生率相對(duì)較高，同時(shí)該結(jié)果也與兒童血清中放射性變應(yīng)原吸附試驗(yàn)的特異性IgE滴度相對(duì)較高是一致的。真菌性抗原有時(shí)可對(duì)嚴(yán)重哮喘患者構(gòu)成嚴(yán)重威脅，是一種重要的哮喘誘發(fā)因素，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致兒童及青年的哮喘猝死。Beaumont等對(duì)成人哮喘患者的真菌變應(yīng)原提取液進(jìn)行皮試調(diào)查，其陽性率小于5%，而且往往發(fā)生在對(duì)其他空氣中的變應(yīng)原也過敏的哮喘患者。
低齡組患兒對(duì)真菌過敏的發(fā)生率較高的原因可能與真菌廣泛存在于空氣中(特別是室內(nèi)的流通性較差的空氣)有關(guān)，而且各種真菌之間有著較高的抗原交叉性，因此從新生兒起就隨時(shí)有真菌致敏的機(jī)會(huì)，同時(shí)由于嬰幼兒室內(nèi)活動(dòng)較多，致敏的機(jī)會(huì)就更大于花粉。一旦隨著年齡增長(zhǎng)，對(duì)真菌敏感性迅速下降。這可以部分解釋世界各地有關(guān)真菌過敏發(fā)生率的較大差異。免疫記憶細(xì)胞可使氣道產(chǎn)生針對(duì)真菌的特異性抗體如分泌性免疫球蛋白A(sIgA)，使機(jī)體對(duì)真菌的敏感性迅速下降。氣道中真菌孢子的及時(shí)清除，減少了這些抗原暴露于支氣管相關(guān)淋巴組織(bronchial-associated lymphoid tissues)，使免疫反應(yīng)減輕。
真菌過敏性哮喘的癥狀
1.真菌變應(yīng)性哮喘的臨床癥狀 真菌變應(yīng)性哮喘是支氣管哮喘中比較常見的一種類型，主要是特應(yīng)性素質(zhì)患者由于吸入或食入真菌變應(yīng)原后引起氣道高反應(yīng)性和氣道變應(yīng)性炎癥而導(dǎo)致的廣泛的可逆性呼吸道堵塞綜合征。由于這種真菌的侵入是非感染性的，真菌在氣道內(nèi)的逗留時(shí)間較短且可被氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞等所吞噬，故癥狀往往是一過性和可逆性的，但由此可以觸發(fā)一系列的免疫反應(yīng)如遲發(fā)相哮喘反應(yīng)中的氣道變應(yīng)性炎癥等。
真菌性哮喘的發(fā)病有一定的季節(jié)性，但不像花粉過敏性哮喘那樣明顯。病人一般在接觸真菌變應(yīng)原后突然發(fā)病。前驅(qū)癥狀可有鼻癢、噴嚏、清涕、咳嗽、胸悶等，如不及時(shí)處理，可因支氣管堵塞加重而出現(xiàn)哮喘發(fā)作。哮喘輕度發(fā)作時(shí)，患者神志清楚，可以平臥，無發(fā)紺，活動(dòng)輕度受限;中度發(fā)作時(shí)，患者稍事活動(dòng)即可氣短，不能平臥，常有輔助呼吸，呼吸頻率增加，可有輕度發(fā)紺出現(xiàn);重度發(fā)作時(shí)，患者被迫端座位，兩手前撐聳肩，額部冷汗或大汗淋漓，發(fā)紺。哮喘發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間有很大差異。伴有呼吸道感染時(shí)，咳嗽常為突出癥狀，咳膿痰或白痰，有時(shí)伴體溫升高。部分患者可表現(xiàn)為慢性陣發(fā)性咳嗽，無典型哮喘發(fā)作，目前稱之為咳嗽變異性哮喘。
哮喘緩解期或非典型的哮喘患者，可無明顯體征。在發(fā)作時(shí)，胸廓飽滿，呈吸氣狀。叩診為過清音，心濁音界縮小。呼氣時(shí)可聞及哮鳴音，如果哮喘發(fā)作嚴(yán)重，呼吸困難加劇，而哮鳴音反而減少。哮喘嚴(yán)重發(fā)作持續(xù)24h以上稱哮喘持續(xù)狀態(tài)?；颊邩O度呼吸困難，煩躁不安，大量出汗，發(fā)紺，可發(fā)展到血壓下降，神志不清或昏迷,呼吸衰竭。長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作和感染者可并發(fā)慢性支氣管炎、肺氣腫等。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張。晚期可并發(fā)肺源性心臟病。
2.其他真菌性變應(yīng)性呼吸道疾病 真菌除可以誘發(fā)變應(yīng)性哮喘外，還可誘發(fā)其他肺實(shí)質(zhì)的真菌性支氣管肺的變應(yīng)性疾病，如真菌誘發(fā)的變應(yīng)性肺炎(又稱真菌性外源性變應(yīng)性肺泡炎)等，這是一組非IgE介導(dǎo)的真菌性變態(tài)反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制、病理生理和臨床過程均與支氣管哮喘有較大區(qū)別。作為哮喘防治工作者對(duì)這疾病也應(yīng)有所了解，以便于臨床工作中鑒別診斷和治療。
這些病人常由于吸入生活或職業(yè)環(huán)境中的各種真菌孢子而致病。有些非真菌性的無機(jī)或有機(jī)粉塵，化學(xué)或藥物等顆粒，吸入后也可致病，但真菌為其主要的病原。
該類疾病在臨床上可分為兩類。一類為速發(fā)型，稱急性過敏性肺炎，癥狀為在大量吸入致敏真菌后4～8h內(nèi)出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘憋、乏力、頭痛、肺底有濕性啰音、末梢血白細(xì)胞增高等。重者可有肺組織浸潤(rùn)性病變，肺功能可出現(xiàn)通氣功能不足。二類為隱匿型，亦稱亞急性或慢性過敏性肺炎，是由于長(zhǎng)期吸入某種真菌孢子，短期內(nèi)不出現(xiàn)癥狀，日久逐漸出現(xiàn)咳嗽、氣促、乏力、消瘦、活動(dòng)后氣喘明顯，肺底濕啰音，可有杵狀指，胸部X線出現(xiàn)肺紋理增多，晚期廣泛肺纖維化。肺功能為限制性通氣功能不足，肺組織出現(xiàn)不可逆病變，預(yù)后不好。
1.病史采集 真菌變應(yīng)性哮喘患者的病史采集非常重要，不但有助于哮喘的診斷，而且也有助于尋找致敏真菌。因此，除一般病史采集中的項(xiàng)目外，特別應(yīng)詢問患者的發(fā)病與職業(yè)、生活和工作環(huán)境的關(guān)系，可疑的誘發(fā)因素，前驅(qū)癥狀，病程經(jīng)過和既往發(fā)病及診治情況等。個(gè)人和家族過敏史也是有價(jià)值的參考資料。
2.臨床檢查 典型的支氣管哮喘表現(xiàn)為廣泛的支氣管病變。發(fā)作時(shí)，患者呈呼氣性呼吸困難，肺部可聞及呼氣性哮鳴音。病程較長(zhǎng)者可形成桶狀胸，嬰幼兒可有雞胸畸形。早期患者在緩解期可無任何體征。
3.真菌抗原的體內(nèi)試驗(yàn)
(1)皮膚試驗(yàn)：這是在真菌變應(yīng)性哮喘的特異性診斷中應(yīng)用最廣的常規(guī)檢測(cè)方法。一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4號(hào)注射針頭，在病人上臂外側(cè)皮內(nèi)輕輕注入0.01～0.02ml，15～20min觀察皮膚反應(yīng)。真菌變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)除出現(xiàn)速發(fā)相反應(yīng)，還經(jīng)常出現(xiàn)遲發(fā)相反應(yīng)，應(yīng)予注意。
(2)支氣管激發(fā)試驗(yàn)：結(jié)果準(zhǔn)確可靠，由于采用真菌變應(yīng)原制劑作吸入激發(fā)試驗(yàn)時(shí)可誘發(fā)癥狀，應(yīng)在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行。因經(jīng)常出現(xiàn)遲發(fā)相反應(yīng)，在試驗(yàn)后的6～24h內(nèi)可再度出現(xiàn)哮喘反應(yīng)，應(yīng)予注意。
4.真菌變態(tài)反應(yīng)的體外診斷
(1)放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)(RAST)：將真菌變應(yīng)原吸附在固相支持物上，加入病人血清。如病人血清內(nèi)含有對(duì)該真菌的特異性IgE抗體，則兩相結(jié)合不能洗脫。當(dāng)再加入用同位素標(biāo)記的馬抗人IgE血清時(shí)，則三者結(jié)合成一帶有放射性的復(fù)合物，可以在γ計(jì)數(shù)器上測(cè)出具體的放射量。放射量與病人特異性IgE的量成正比?？蓳?jù)以判斷病人是否對(duì)真菌變態(tài)反應(yīng)及其過敏的程度。
(2)酶聯(lián)變應(yīng)原吸附試驗(yàn)(ELISA)：其原理為先用真菌變應(yīng)原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待測(cè)病人血清，再加入羊抗人酶標(biāo)IgE抗體，再加入該酶的底物，中止反應(yīng)。利用其顯色反應(yīng)，在酶標(biāo)比色儀上測(cè)定OD值，以判斷病人對(duì)真菌的敏感性及敏感程度。
(3)嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)：取病人靜脈血，經(jīng)抗凝處理后，離心層析提取嗜堿粒細(xì)胞。將病人嗜堿粒細(xì)胞移入兩個(gè)試管，分別加入真菌變應(yīng)原及空白變應(yīng)原溶媒。在37℃孵育30min后，用阿利新蘭(Alcian blue)染色，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器下分別計(jì)數(shù)嗜堿粒細(xì)胞數(shù)。如果與真菌變應(yīng)原共孵的樣本所計(jì)嗜堿粒細(xì)胞，少于與空白變應(yīng)原溶媒共孵的樣本30%以上，說明由于特異性抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致30%以上的嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出，即屬陽性反應(yīng)。脫顆粒的百分比越高，顯示過敏程度越重。
(4)組胺釋放試驗(yàn)：此試驗(yàn)的原理在于將病人的血細(xì)胞，經(jīng)與真菌變應(yīng)原作用后，檢測(cè)其組胺釋放的量。病人對(duì)真菌的敏感性越高，組胺釋放的量越高。由此測(cè)定病人對(duì)真菌的致敏程度。
(5)真菌抗原抗體的瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)：此試驗(yàn)可對(duì)真菌過敏性肺炎、肺泡炎或過敏性支氣管肺曲菌病患者進(jìn)行特異性診斷。一般采用瓊脂雙擴(kuò)散法，將病人血清與不同濃度的真菌變應(yīng)原進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，以觀察沉淀線的出現(xiàn)。此法在國(guó)內(nèi)對(duì)煙曲霉及青霉等抗原均已獲得陽性結(jié)果。對(duì)明確病人致病菌種是較好的客觀依據(jù)。
(6)病人痰液或支氣管分泌物的真菌直接涂片檢查：從病人由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄攤開，不等干燥，即以0.05%乳酸棉藍(lán)1滴，5min后在顯微鏡下檢查淺藍(lán)染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽性，可作為診斷真菌變態(tài)反應(yīng)的參考性依據(jù)。
對(duì)于真菌變態(tài)反應(yīng)的診斷，除上述各種體內(nèi)外試驗(yàn)外，對(duì)于病人生活環(huán)境及工作環(huán)境的實(shí)地調(diào)查，亦有重要意義。調(diào)查中應(yīng)著重注意患者居住或工作場(chǎng)所的溫度濕度，采光情況，衛(wèi)生狀況，室內(nèi)外及附近有無明顯的真菌滋生源，并應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行真菌曝片采樣及曝皿培養(yǎng)，以實(shí)地估測(cè)環(huán)境中真菌的含量與種類。
5.肺功能檢查 在臨床緩解期的部分哮喘患者中，可有閉合容量(CV)/肺活量(VC)%、閉合氣量(CC)/TLC%、中期流速(MMEF)和Vma×50%的異常。哮喘發(fā)作時(shí)，則有關(guān)呼氣流速的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著下降，如第1秒用力呼氣容量(FEV1)、FEVl/用力肺活量 (FVC)%、MMEF均減少。由于氣體阻塞和肺泡過度膨脹，結(jié)果殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)及RV/TCL比值增大。當(dāng)吸入1%異丙基腎上腺素或0.2%沙丁胺醇霧化液后，上述指標(biāo)可有改善，如果FEV1增加15%以上，則有助于支氣管哮喘的診斷。中度或重度哮喘，吸入氣體在肺內(nèi)分布不均，通氣/血流比率失調(diào)，生理死腔和生理靜-動(dòng)脈分流增加，導(dǎo)致Pa02降低，但PaC02正?；蛏詼p低。當(dāng)嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，Pa02進(jìn)一步下降，由于呼吸肌疲勞，PaC02可增加，并發(fā)呼吸性酸中毒，預(yù)示病情嚴(yán)重。
6.氣道反應(yīng)性測(cè)定 吸入組胺、醋甲膽堿、二氧化硫、前列腺素F2α、服用β阻滯劑、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷等，均可誘發(fā)哮喘?？赏ㄟ^測(cè)定FEVl、最大呼氣流速、氣道阻力等檢測(cè)。在吸入激發(fā)劑后，立即并每隔15～30min復(fù)查1次。一般采用醋甲膽堿，因其反應(yīng)快，作用時(shí)間短，從0.05mg/L開始，逐漸增量，至吸入后FEV1減低超過20%，或氣道傳導(dǎo)率下降大于35%，稱為該藥的閾值。哮喘患者吸入醋甲膽堿引起氣道痙攣的敏感性較正常人高100～1000倍。激發(fā)藥物劑量-反應(yīng)曲線的斜率稱為反應(yīng)性，哮喘患者反應(yīng)性增高，吸煙者也較非吸煙者升高。誘發(fā)的氣道阻塞經(jīng)15～30min可自然消失，但在發(fā)作期的患者可引起嚴(yán)重哮喘，甚至導(dǎo)致窒息，故需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并準(zhǔn)備好支氣管擴(kuò)張劑、抗休克藥物和其他搶救措施。近年來采用氣道反應(yīng)測(cè)定儀，連續(xù)記錄氣道阻力，當(dāng)其上升2倍，或持續(xù)升高2min時(shí)的藥物累積量作為敏感性指標(biāo)。吸入生理鹽水時(shí)的氣道阻力，稱為起始阻力;氣道阻力上升時(shí)吸入藥物的最小累積量，稱為反應(yīng)閾值;單位醋甲膽堿累積量的氣道阻力上升值，稱為阻力上升度;每毫升含1mg藥物，吸入1min為1個(gè)單位。反應(yīng)閾低于3單位為敏感性增高，哮喘患者均值為1.08單位;阻力上升度大于每單位每秒cmH20/L為反應(yīng)性增高，故哮喘患者的敏感性及反應(yīng)性均增高。氣道反應(yīng)性測(cè)定對(duì)隱匿型哮喘的診斷很有價(jià)值，在患者平靜呼吸的情況下可作出診斷。
真菌過敏性哮喘的診斷
真菌過敏性哮喘的檢查化驗(yàn)
1.放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)(RAST) 將真菌變應(yīng)原吸附在固相支持物上，加入病人血清。如病人血清內(nèi)含有對(duì)該真菌的特異性IgE抗體，則兩相結(jié)合不能洗脫。當(dāng)再加入用同位素標(biāo)記的馬抗人IgE血清時(shí)，則三者結(jié)合成一帶有放射性的復(fù)合物，可以在γ計(jì)數(shù)器上測(cè)出具體的放射量。放射量與病人特異性IgE的量成正比?？蓳?jù)以判斷病人是否對(duì)真菌變態(tài)反應(yīng)及其過敏的程度。
2.酶聯(lián)變應(yīng)原吸附試驗(yàn)(ELISA) 其原理為先用真菌變應(yīng)原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待測(cè)病人血清，再加入羊抗人酶標(biāo)IgE抗體，再加入該酶的底物，中止反應(yīng)。利用其顯色反應(yīng)，在酶標(biāo)比色儀上測(cè)定OD值，以判斷病人對(duì)真菌的敏感性及敏感程度。
3.嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn) 取病人靜脈血，經(jīng)抗凝處理后，離心層析提取嗜堿粒細(xì)胞。將病人嗜堿粒細(xì)胞移入兩個(gè)試管，分別加入真菌變應(yīng)原及空白變應(yīng)原溶媒。在37℃孵育30min后，用阿利新蘭(Alcian blue)染色，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器下分別計(jì)數(shù)嗜堿粒細(xì)胞數(shù)。如果與真菌變應(yīng)原共孵的樣本所計(jì)嗜堿粒細(xì)胞，少于與空白變應(yīng)原溶媒共孵的樣本30%以上，說明由于特異性抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致30%以上的嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出，即屬陽性反應(yīng)。脫顆粒的百分比越高，顯示過敏程度越重。
4.組胺釋放試驗(yàn) 此試驗(yàn)的原理在于將病人的血細(xì)胞，經(jīng)與真菌變應(yīng)原作用后，檢測(cè)其組胺釋放的量。病人對(duì)真菌的敏感性越高，組胺釋放的量越高。由此測(cè)定病人對(duì)真菌的致敏程度。
5.真菌培養(yǎng) 真菌抗原抗體的瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)，此試驗(yàn)可對(duì)真菌過敏性肺炎、肺泡炎或過敏性支氣管肺曲菌病患者進(jìn)行特異性診斷。一般采用瓊脂雙擴(kuò)散法，將病人血清與不同濃度的真菌變應(yīng)原進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，以觀察沉淀線的出現(xiàn)。此法在國(guó)內(nèi)對(duì)煙曲霉及青霉等抗原均已獲得陽性結(jié)果。對(duì)明確病人致病菌種是較好的客觀依據(jù)。
6.病人痰液或支氣管分泌物的真菌直接涂片檢查 從病人由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄攤開，不等干燥，即以0.05%乳酸棉藍(lán)1滴，5min后在顯微鏡下檢查淺藍(lán)染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽性，可作為診斷真菌變態(tài)反應(yīng)的參考性依據(jù)。
1.抗原皮內(nèi)試驗(yàn) 這是在真菌變應(yīng)性哮喘的特異性診斷中應(yīng)用最廣的常規(guī)檢測(cè)方法。一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4號(hào)注射針頭，在病人上臂外側(cè)皮內(nèi)輕輕注入0.01～0.02ml，15～20min觀察皮膚反應(yīng)。真菌變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)除出現(xiàn)速發(fā)相反應(yīng)，還經(jīng)常出現(xiàn)遲發(fā)相反應(yīng)，應(yīng)予注意。
2.支氣管激發(fā)試驗(yàn) 結(jié)果準(zhǔn)確可靠，由于采用真菌變應(yīng)原制劑作吸入激發(fā)試驗(yàn)時(shí)可誘發(fā)癥狀，應(yīng)在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行。因經(jīng)常出現(xiàn)遲發(fā)相反應(yīng)，在試驗(yàn)后的6～24h內(nèi)可再度出現(xiàn)哮喘反應(yīng)，應(yīng)予注意。詳細(xì)試驗(yàn)方法可參見氣道反應(yīng)性測(cè)定一章。
3.肺功能檢查 在臨床緩解期的部分哮喘患者中，可有閉合容量(CV)/肺活量(VC)%、閉合氣量(CC)/TLC%、中期流速(MMEF)和Vma×50%的異常。哮喘發(fā)作時(shí)，則有關(guān)呼氣流速的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著下降，如第1秒用力呼氣容量(FEV1)、FEVl/用力肺活量 (FVC)%、MMEF均減少。由于氣體阻塞和肺泡過度膨脹，結(jié)果殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)及RV/TCL比值增大。當(dāng)吸入1%異丙基腎上腺素或0.2%沙丁胺醇霧化液后，上述指標(biāo)可有改善，如果FEV1增加15%以上，則有助于支氣管哮喘的診斷。中度或重度哮喘，吸入氣體在肺內(nèi)分布不均，通氣/血流比率失調(diào)，生理死腔和生理靜-動(dòng)脈分流增加，導(dǎo)致PaO2降低，但PaCO2正常或稍減低。當(dāng)嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，PaO2進(jìn)一步下降，由于呼吸肌疲勞，PaCO2可增加，并發(fā)呼吸性酸中毒，預(yù)示病情嚴(yán)重。
4.氣道反應(yīng)性測(cè)定 吸入組胺、醋甲膽堿、二氧化硫、前列腺素F2α、服用β阻滯劑、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷等，均可誘發(fā)哮喘?？赏ㄟ^測(cè)定FEVl、最大呼氣流速、氣道阻力等檢測(cè)。在吸入激發(fā)劑后，立即并每隔15～30min復(fù)查1次。一般采用醋甲膽堿，因其反應(yīng)快，作用時(shí)間短，從0.05mg/L開始，逐漸增量，至吸入后FEV1減低超過20%，或氣道傳導(dǎo)率下降大于35%，稱為該藥的閾值。哮喘患者吸入醋甲膽堿引起氣道痙攣的敏感性較正常人高100～1000倍。激發(fā)藥物劑量-反應(yīng)曲線的斜率稱為反應(yīng)性，哮喘患者反應(yīng)性增高，吸煙者也較非吸煙者升高。誘發(fā)的氣道阻塞經(jīng)15～30min可自然消失，但在發(fā)作期的患者可引起嚴(yán)重哮喘，甚至導(dǎo)致窒息，故需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并準(zhǔn)備好支氣管擴(kuò)張劑、抗休克藥物和其他搶救措施。近年來采用氣道反應(yīng)測(cè)定儀，連續(xù)記錄氣道阻力，當(dāng)其上升2倍，或持續(xù)升高2min時(shí)的藥物累積量作為敏感性指標(biāo)。吸入生理鹽水時(shí)的氣道阻力，稱為起始阻力;氣道阻力上升時(shí)吸入藥物的最小累積量，稱為反應(yīng)閾值;單位醋甲膽堿累積量的氣道阻力上升值，稱為阻力上升度;每毫升含1mg藥物，吸入1min為1個(gè)單位。反應(yīng)閾低于3個(gè)單位為敏感性增高，哮喘患者均值為1.08單位;阻力上升度大于每單位每秒cmH20/L為反應(yīng)性增高，故哮喘患者的敏感性及反應(yīng)性均增高。氣道反應(yīng)性測(cè)定對(duì)隱匿型哮喘的診斷很有價(jià)值，在患者平靜呼吸的情況下可作出診斷。
真菌過敏性哮喘的鑒別診斷
臨床上已知與生活或工作環(huán)境中真菌或放線菌有關(guān)的肺與支氣管的變態(tài)反應(yīng)性疾病主要有以下幾種相鑒別：
1.空調(diào)器性變應(yīng)性肺炎(air conditioner allergic penumonia) 由于長(zhǎng)期吸入生活環(huán)境中空調(diào)器上大量生長(zhǎng)的嗜熱性放線菌所引起。
2.濕化器性變應(yīng)性肺炎(humidifier allergic pneumonitis) 由于吸入來自家庭、辦公室或車間內(nèi)所用的濕化器上繁殖的大量真菌孢子引起，有時(shí)一些非真菌性的喜濕菌如枯草桿菌等也可致病。
3.農(nóng)民肺 由于大量吸入發(fā)霉的農(nóng)作物、干草、糧食或飼料上各種真菌孢子而發(fā)病。致病的菌種為干草小多孢菌(micropolyspora faeni)。
4.蘑菇肺 由于在人工栽培中吸入大量成熟的蘑菇散發(fā)出的擔(dān)孢子(basidiospore)或吸入栽培蘑菇用的肥料中嗜熱性放線菌所引起。
5.蔗屑沉積肺 發(fā)病于榨糖廠工作人員，由于吸入發(fā)酵的甘蔗內(nèi)嗜熱性放線菌或干草小多孢菌所引起。
6.發(fā)酵工人肺(或稱啤酒工人肺) 主要發(fā)生于釀造工人，多數(shù)是在釀造車間中吸入棒曲霉(aspergillus clavatus)孢子而發(fā)病。
7.制酪工人肺 見于制酪廠工人，由于工作中吸入乳酪青霉(Penicillium caseii)而引起。
8.洗滌劑肺 由于在洗滌劑生產(chǎn)過程中為加強(qiáng)洗凈度，需要加一種潔凈酶，多為枯草桿菌酶(bacillus subtilis enzymo)，是由枯草桿菌所產(chǎn)生。洗滌劑生產(chǎn)者在工作中吸入枯草桿菌酶或枯草桿菌，日久可引起洗滌劑肺。
9.磨房肺 發(fā)生于各種食物加工中的磨房工人，由于工作中吸入一種名為食谷菌 (sitophilus granarius)的真菌引起。
10.伐木工肺 多見于伐木工人，由于吸入樹皮腐敗時(shí)散發(fā)的交鏈孢霉、樹皮酵母菌(cryptostroma corticale)等真菌而引起的。
11.紅杉鋸末病 發(fā)生于鋸木工人，吸入發(fā)霉鋸屑中生長(zhǎng)的茁霉屬(pullularia)孢子引起。
12.軟木塵肺 發(fā)生在軟木制作工人中，由于長(zhǎng)期吸入發(fā)霉軟木塵屑中的真菌孢子所引起。其中吸入的真菌孢子以?，F(xiàn)青霉(penicillium frequentans)最主要。
13.其他 紙漿工肺、茶工肺、飼鴿者肺等的發(fā)病也可能與真菌有關(guān)。
真菌過敏性哮喘的并發(fā)癥
嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張。晚期可并發(fā)肺源性心臟病。
真菌過敏性哮喘的預(yù)防和治療方法
1.盡量保持居室或工作環(huán)境內(nèi)空氣干燥、潔凈、陽光及通風(fēng)良好。必要時(shí)可應(yīng)用空氣過濾器，使空氣經(jīng)常處于循環(huán)過濾的狀態(tài)下。目前常用的過濾方法，一為高效粒子空氣過濾系統(tǒng)(High-efficiency partculate air filter system，HEPE)，為一種微孔機(jī)械過濾裝置，采用活性炭微孔濾膜，將懸浮于空氣中大于2μm的微粒清除99.97%以上(空氣中真菌孢子直徑大多在2μm以上)。活性炭濾膜不但可以濾除真菌孢子和微粒，而且可將空氣中的真菌霉味分子吸收。另一種為靜電吸附過濾方法，利用靜電發(fā)生裝置將空氣中懸浮的微粒通過靜電吸附。
2.真菌變應(yīng)性哮喘病人的居室陳設(shè)應(yīng)盡量簡(jiǎn)單，墻壁、地面宜用瓷磚鋪砌。臥室宜選擇在樓上，臥床采用較高的床架，床下不宜堆放雜物。
3.對(duì)于嚴(yán)重過敏患者應(yīng)考慮易地治療。已經(jīng)證實(shí)是職業(yè)性真菌變態(tài)反應(yīng)者，應(yīng)及早脫離工作環(huán)境。
4.真菌變應(yīng)性哮喘患者應(yīng)避免到陰暗潮濕的環(huán)境如地窖、糧倉、沼澤地及柴草堆積或霉?fàn)€的地方。
5.盡量避免發(fā)酵食物及食用真菌的攝入。
真菌過敏性哮喘的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般治療
(1)擬腎上腺素類藥物：β腎上腺素能受體興奮劑有極強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用。該類藥物主要通過興奮β受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷腺苷(CAMP)的合成，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(CAMP)的濃度，擴(kuò)張支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜。由于麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素等對(duì)α、β1、β2受體有多種效應(yīng)，故逐漸被β2受體興奮劑替代，后者可選擇性地舒張支氣管平滑肌，大大減少了對(duì)心血管的副作用。目前常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、雙氯醇氨、丙卡特羅等。多采用口服和吸入給藥方式，吸入又分氣溶膠、霧化溶液和干粉劑等，具有用量少、起效快、副作用小等優(yōu)點(diǎn)?？诜?a href="/w/%E5%89%82%E5%9E%8B" title="劑型">劑型有緩釋和控釋制劑，可延長(zhǎng)并較好維持有效血藥濃度。在用β2受體興奮劑時(shí)，某些病例可引起心率加快、手抖等，但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而上述癥狀逐漸減輕或消失。
(2)茶堿類藥物：氨茶堿解除支氣管痙攣的作用已為半個(gè)多世紀(jì)的臨床實(shí)踐所證實(shí)。研究表明，茶堿有抗炎作用，能穩(wěn)定和抑制肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，能拮抗腺苷引起的支氣管痙攣，能刺激腎上腺髓質(zhì)和腎上腺以外的嗜鉻組織釋放兒茶酚胺，增加健康的或疲勞的膈肌對(duì)低頻刺激的收縮力。
(3)抗膽堿能類藥物：可用異丙托溴銨(溴化異丙托品)吸入，一次～80μg，3～4次/d。局部用藥，無全身副作用，并具有較持久的解痙效果。
(4)糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素可預(yù)防和抑制氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道反應(yīng)性和抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。其機(jī)理是抑制磷脂酶A2，阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成;抑制組胺酸脫羧酶，減少組胺的形成;增加β-受體和PGE受體的數(shù)量;減少血漿素原激活劑的釋放及彈性蛋白酶和膠原酶的分泌;抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成;促使小血管收縮，增高其內(nèi)皮的緊張度，從而減少滲出和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)等?？傊?，糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的療效是綜合作用的結(jié)果，也是目前治療哮喘最有效的藥物，但因長(zhǎng)期應(yīng)用可能產(chǎn)生眾多的副作用，不應(yīng)濫用。目前一般主張盡可能使用糖皮質(zhì)激素氣霧劑或干粉劑吸入治療，每天劑量為400～800μg。其最大優(yōu)點(diǎn)是在支氣管內(nèi)發(fā)揮特有的治療作用，又避免了全身副反應(yīng)。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要用于哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作或者呈哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者。為了避免或減輕全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用，應(yīng)將維持量的潑尼松在每天或隔天晨間一次頓服。
2.非特異性免疫治療 當(dāng)不能確定變應(yīng)原時(shí)，可進(jìn)行非特異性免疫治療，改變患者的反應(yīng)性，使之能耐受變應(yīng)原的刺激。常用的藥物有組球蛋白和凍干卡介苗(卡介苗素)等。
(1)凍干組胺丙種球蛋白(組胺丙種球蛋白)：又名組球蛋白(histaglobin)，可用于治療支氣管哮喘。組球蛋白的治療機(jī)制仍不十分清楚?？梢钥隙ú皇菃渭?a href="/w/%E4%BA%BA%E8%A1%80%E4%B8%99%E7%A7%8D%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="人血丙種球蛋白">人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)的免疫功效，因?yàn)榻M球蛋白中的人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)含量甚微。Shiffarth的試驗(yàn)證明，單獨(dú)用人血丙種球蛋白注射不能使豚鼠產(chǎn)生對(duì)抗組胺的保護(hù)作用，而同等劑量的組球蛋白則有效。大多數(shù)人認(rèn)為組球蛋白是一種綜合抗原，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗組胺的抗體，從而消除內(nèi)源性組胺的致病作用。也有人認(rèn)為組球蛋白附于肥大細(xì)胞表面，在其周圍形成組胺的高濃度狀態(tài)，抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒過程。一般用法為每周皮下注射1～2次，每次ml，10次左右出現(xiàn)療效，以后改為每月1次。不良反應(yīng)有輕度頭暈、頭痛、皮疹。這些反應(yīng)均在用藥最初4針時(shí)發(fā)生，注射后20min左右，可自行緩解。
(2)凍干卡介苗(卡介苗素,BCG-E)：是卡介菌的菌體熱酚乙醇提取物，主要為凍干卡介苗(BCG)多糖核酸等10多種成分，目前制劑規(guī)格為每支1ml，含凍干卡介苗(卡提素)0.5mg，是一種較好的純生物制劑和較理想的免疫增強(qiáng)劑。經(jīng)動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)，凍干卡介苗(卡提素)能有效地激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能，具有平喘、抗變態(tài)反應(yīng)、增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞和體液免疫及促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的增生和活力，并能激活T淋巴細(xì)胞釋放各種淋巴因子。凍干卡介苗(卡提素)注射液1ml～2ml，肌內(nèi)注射，隔天1次，30次為1療程。副作用少見，可有發(fā)熱，全身乏力，關(guān)節(jié)疼痛，注射局部硬結(jié)等。
3.特異性免疫治療 最簡(jiǎn)單的特異性免疫治療是避免接觸真菌變應(yīng)原。但完全避免真菌的接觸是不可能的，所以常用的治療方法就是特異性免疫治療(即脫敏治療)。脫敏治療一般在3個(gè)月左右，封閉抗體水平上升時(shí)才開始見效，此后抗體水平不斷上升，效果也比較鞏固。一般要求脫敏治療時(shí)間2～3年，有些患者需要更長(zhǎng)時(shí)間。在脫敏治療的過程中，如果哮喘發(fā)作，可照常應(yīng)用對(duì)癥治療藥物。輕度發(fā)作者，脫敏治療可繼續(xù)進(jìn)行，重度發(fā)作時(shí)應(yīng)暫停脫敏治療。脫敏治療一般是安全的，少數(shù)病人可出現(xiàn)局部或全身反應(yīng)。局部紅腫反應(yīng)在24h內(nèi)消退的，可繼續(xù)治療，但應(yīng)密切注意發(fā)展情況;如局部形成硬結(jié)，48h以上不消退甚至形成無菌性壞死，考慮發(fā)生Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)中止脫敏治療，改用其他療法。全身性反應(yīng)多由劑量過大引起，應(yīng)適當(dāng)降低注射劑量，以不引起反應(yīng)為止。
4.預(yù)防治療
(1)色甘酸(色甘酸鈉)：有穩(wěn)定肥大細(xì)胞，阻止其脫顆粒和釋放介質(zhì)的作用，可以降低氣道高反應(yīng)性和雙相抑制速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。宜在好發(fā)季節(jié)前2周開始用藥，每次吸入20mg，3～4次/d。一般對(duì)真菌過敏性哮喘效果較好。對(duì)激素依賴性哮喘患者，應(yīng)用本品可望減少激素用量。
(2)酮替芬：能抑制肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)，對(duì)抗組胺、緩激肽、5-HT、PAF和白三烯等物質(zhì)的致炎作用，降低氣道高反應(yīng)性，增強(qiáng)β受體激動(dòng)劑擴(kuò)張氣道的作用，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)β受體激動(dòng)劑的快速耐受性，對(duì)速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)均有抑制作用。一般在發(fā)作前2周開始應(yīng)用，2次/d，1mg/次。主要副作用為嗜睡、倦怠。
(二)預(yù)后
晚期廣泛肺纖維化，肺功能為限制性通氣功能不足，肺組織出現(xiàn)不可逆病變，預(yù)后不良。
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