真菌過敏性哮喘
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臨床上對于真菌過敏性哮喘的認識已有200余年的歷史， 1728年John Floyer報道有人在參觀釀酒廠時哮喘突然發(fā)作。1924年Von Leeuwen提出在荷蘭的哮喘病人中，發(fā)病的原因是由于潮濕。同年在美國，Cadhan報告3例由小麥銹菌誘發(fā)的哮喘，這些發(fā)現(xiàn)均是真菌過敏性哮喘的研究雛形。1928年德國的Hansen醫(yī)生首次正式證實提出了15%的哮喘病人對生活環(huán)境中收集到的交鏈孢霉及青霉抗原皮膚試驗呈陽性反應，并證實給其中一部分患者吸入交鏈孢霉或青霉菌孢子可誘發(fā)哮喘發(fā)作。1932年Tubs報道一例哮喘患兒在每次進食發(fā)酵食物后發(fā)病，提出酵母菌及念珠菌是某些哮喘病人的發(fā)病誘因。1934年Prince等用在病人生活環(huán)境中曝皿培養(yǎng)真菌的方法進行觀察，發(fā)現(xiàn)當真菌生長旺盛時，病人哮喘癥狀加重。
目錄 |
真菌過敏性哮喘的病因
(一)發(fā)病原因
1.真菌分類及其特征 真菌的種類很多，分布廣泛，自然界中約有10萬余種。受到地理、氣候等因素的影響，大氣中真菌的種類和含量變化很大，受到生活條件和生活習俗的影響，室內真菌的濃度也有很大的差異。致敏性強且空氣中飄散數(shù)量大的真菌種類有數(shù)百種，引起人體致敏的主要是室內真菌。盡管空氣中真菌的數(shù)量極大，形態(tài)各異，但它們都具有共同的特征。是具有絲狀體的分枝狀的營養(yǎng)結構，有細胞核和細胞壁，不含葉綠素，是典型地進行有性繁殖和無性繁殖的有機體，含有多糖和蛋白質等物質。根據(jù)現(xiàn)代分類學方法，真菌門下分為5個綱，與變態(tài)反應有關的共有4個綱。
(1)接合菌綱：本綱是較低等的一類真菌，也是數(shù)量最少的一個綱。其中毛霉科是該綱中最大的一個科，這個科中的毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉等，既是條件致病菌，也是引起變態(tài)反應的重要致敏真菌。
①菌絲多為管狀，通常無橫隔，有分枝，菌絲直徑較大。
孢子囊通常生在營養(yǎng)菌絲的頂端或是生在被稱為孢囊梗的特殊繁殖菌絲的頂端。在孢子囊的幼期，其中充滿著多核的原生質。當發(fā)育時，整個原生質割裂成許多小塊，每個小塊發(fā)育成為一個孢囊孢子。孢囊孢子主要靠風力傳播，在適當?shù)臈l件下，孢子萌發(fā)一芽管，進而發(fā)育成新的菌絲體。
③有性繁殖時，為配子或配子囊交配，然后形成休眠孢子、接合孢子。
(2)子囊菌綱：是真菌中比較大的一個綱。從它們的復雜結構看，較接合菌進化得多，而且很可能是從接合菌演變而來。如空氣中常見的毛殼菌、蛹孢假殼菌、莢孢腔菌等。
①大多數(shù)種產生的子實體都含有子囊。子囊多為細長的棍棒形或圓筒形的袋狀結構，少數(shù)為球形、卵形或長方形。通常子囊為一個腔，里面形成子囊孢子，也有的為分隔子囊。
②子囊內具有一定數(shù)量的孢子，通常為8個，但因菌種的不同，孢子的數(shù)目多少不完全一樣。孢子的大小、形狀、顏色及其他特征變化很大。一般以子囊孢子的特征作為子囊菌分屬的依據(jù)。
③無性繁殖可通過分裂、芽殖、斷裂、粉孢子、厚垣孢子或分生孢子等進行。
④有性繁殖是將兩性的核結合起來，聚在一個細胞內，形成配偶，稱雙核期。經過連續(xù)的雙核并裂產生許多雙核細胞。雙倍體的核在將要發(fā)育成子囊的子囊母細胞中結合后，立即進行減數(shù)分裂，產生8個核，從而形成典型的8個子囊孢子。
⑤許多子囊菌，每年只出現(xiàn)1次有性階段，經常遇到的是分生孢子階段。
(3)擔子菌綱：這是真菌各綱中最高級的一個綱。如蘑菇、木耳、靈芝以及空氣中極常見的黑粉菌、銹菌等都屬于本綱。
①有特殊的產孢體，稱擔子，擔子上有4個擔孢子。擔孢子的質配、核配和減數(shù)分裂發(fā)生在擔子內。擔孢子可以是圓形、橢圓形、狹長形或臘腸形。無色素或有色素，顏色淺淡，當孢子成團堆積時方可識別。
②無明顯的生殖器官，兩性的結合是由未經分化的菌絲的結合或孢子的結合。結合時只行質配，不行核配，結果有一個雙核細胞期，并以特殊的鎖狀聯(lián)合的方式形成新的雙核細胞。兩性細胞核在形成孢子之前才行核配，隨之行減數(shù)分裂，產生單倍體的擔孢子。
③無性繁殖借助于芽殖、菌絲體的裂殖或產生分生孢子和粉孢子。黑粉菌經常產生分生孢子，它的分生孢子是從擔孢子和菌絲體兩者芽殖而形成的。銹菌產生夏孢子，它在起源上和功能上是分生孢子。許多其他的擔子菌也產生分生孢子。有些擔子菌的菌絲體通常裂成單細胞段，這些菌絲體的碎片即粉孢子。
④有性繁殖是以體細胞配合或受精作用來實現(xiàn)的。在產生細胞的種內，2個單核細胞菌絲互相接觸，接觸點的胞壁溶化，一個細胞的核穿孔而進入另一個細胞內，使之成為雙核。這個雙核細胞連續(xù)分裂產生二生的雙核菌絲體。在產生粉孢子的擔子菌的種內，質配作用常在粉孢子和營養(yǎng)菌絲的聯(lián)合時發(fā)生?？傊?，擔子、雙核菌絲體和鎖狀聯(lián)合的形成，是擔子菌的3個典型特征。
(4)半知菌綱：這一綱是尚未發(fā)現(xiàn)有性階段的子囊菌及少數(shù)擔子菌的分生孢子階段的類群。它還包括一些在有性階段發(fā)現(xiàn)前已經描述及定名的已知子囊菌及擔子菌的無性階段。如曲霉、青霉、芽枝菌、交鏈孢霉、木霉等。
①它們僅靠分生孢子或菌絲的碎片進行繁殖。分生孢子通常產生在分生孢子梗上，分生孢子梗的形態(tài)不一，它們的產生可以從普通的營養(yǎng)菌絲而來，無任何明顯的器官，或者可以組成一定的子實體，最普通的子實體有分生孢子器及分生孢子盤。
②在它們的生活史中，僅發(fā)現(xiàn)了無性階段，所以稱之為半知菌。
③菌絲都有分隔。很多為腐生菌，但有許多對人類極為重要，是引起植物、動物和人類病害的寄生菌。
2.空氣中氣傳真菌調查 空氣中真菌的調查是探明各地空氣中常見真菌種類、數(shù)量、季節(jié)分布情況的一種重要方法，這對于篩選致敏真菌，指導真菌變態(tài)反應患者的診斷和治療有重要意義。制備真菌變應原的菌種的選擇，就是根據(jù)空氣中的調查資料配合真菌的致敏性來確定的。把空氣中最常見、孢子播散數(shù)量最大和致敏性最強的真菌進行分離和篩選，保留純菌種，進行實驗室培養(yǎng)，可制備成各種真菌變應原浸液供臨床診斷和免疫治療。
一般認為，真菌調查由曝片和曝皿同步進行，由于曝片調查對某些較小的真菌孢子難以觀察和分辨，所以曝皿調查也是非常重要的。通常調查應至少持續(xù)1年才能較為全面地了解該地區(qū)主要致敏真菌。
(1)空氣中曝片及鏡檢計數(shù)方法：
①曝片方法：于空氣中暴露涂有軟凡士林黏附劑的載玻片(25mm×75mm)。將涂有黏附劑的載玻片放于取樣器內，每天定時取放片，該片在空氣中暴露24h。在取回的載玻片上放一塊甘油膠染色劑，微溶后蓋22mm×22mm的干凈蓋玻片。一般于次日進行鏡檢。
(1)空氣中曝片及鏡檢計數(shù)方法：
①曝片方法：于空氣中暴露涂有軟凡士林黏附劑的載玻片(25mm×75mm)。將涂有黏附劑的載玻片放于取樣器內，每天定時取放片，該片在空氣中暴露24h。在取回的載玻片上放一塊甘油膠染色劑，微溶后蓋22mm×22mm的干凈蓋玻片。一般于次日進行鏡檢。
②鏡檢計數(shù)方法：鏡檢時，將載玻片放在顯微鏡載物臺上，自左至右，慢慢移動推尺，到頭后推尺輕輕上移，將載玻片推上一個新的鏡檢部分，再從右往左移動推尺。以此類推，順序把蓋玻片覆蓋范圍全部看完。詳細記錄真菌的種類與數(shù)量。某醫(yī)院于1989-08-01～1990-07-31每天上午10點暴露涂有凡士林黏附劑的載玻片一張，24h取回，加1滴中性樹膠，蓋22mm×22mm蓋玻片，全蓋玻片鏡檢，記錄真菌孢子、菌絲體數(shù)量。全年曝片365張，共收集真菌孢子10.1112萬個，菌絲體片2367個，已鑒定真菌孢子10.1089萬個，共37個種屬。
(2)空氣中曝皿及鏡檢計數(shù)方法：
①曝皿方法：將帶有消毒培養(yǎng)基的平皿(直徑10cm)在空氣中暴露3～5min。暴露地點可根據(jù)需要而定。暴露完畢，將平皿放置在室溫下或25℃恒溫箱中培養(yǎng)。每天觀察、記錄生長的菌落及鑒定其名稱。平皿應放置在固定地點，觀察時要輕輕取放，防止真菌孢子被震落，造成培養(yǎng)基的污染而影響調查計數(shù)的準確性。一般以每周或每月曝皿一次，時間應與曝片一致，至少以1年為限。
②鏡檢計數(shù)方法：為了防止因某些真菌生長迅速，很快長滿培養(yǎng)皿，影響其他真菌生長，孢子一旦生成，應馬上進行分離鑒定并記錄。一個菌落即作為一種真菌記錄。統(tǒng)計時，菌落與真菌種類要分別計算。我院應用11cm培養(yǎng)皿，馬鈴薯葡萄糖、蔡氏、沙氏三種瓊脂培養(yǎng)基在曝片處、醫(yī)院門前廣場和病區(qū)設置3個固定點曝皿，每點皿，半月一次，每天上午10點曝皿3min，25℃生化培養(yǎng)箱內培養(yǎng)，每天觀察，記錄菌落數(shù)，直到無新菌落出現(xiàn)為止，挑取菌落用直接壓片或載玻片培養(yǎng)方法于鏡下鑒定，對已鑒定的真菌進行顯微照相，并轉入試管瓊脂斜面培養(yǎng)和保存。全年曝皿24次，共216個瓊脂平皿。收集菌落3012個。
3.真菌的變應原性研究 真菌和真菌孢子作為一種抗原物質，它在人體內產生抗體的能力比較低，可能由于真菌和真菌孢子不產生外毒素，亦無表面抗原存在;或認為真菌孢子的細胞膜上有一層化學穩(wěn)定的物質，使細胞內的抗原成分不易釋放，故激發(fā)抗體產生的功能較低，在臨床上，真菌抗原浸液皮膚試驗的強度與陽性率均明顯低于花粉抗原浸液。
真菌誘發(fā)變態(tài)反應的過程與對結核菌誘發(fā)變態(tài)反應的過程相似，故采用真菌抗原浸液進行皮膚試驗時，既可以出現(xiàn)速發(fā)相皮膚反應，又可以出現(xiàn)遲發(fā)相皮膚反應，有時為雙相反應。我們曾對75例變態(tài)反應性結膜炎病例的皮膚試驗結果進行了觀察，真菌遲發(fā)相反應陽性率明顯高于速發(fā)反應。
所謂致敏真菌，主要是一些植物病原菌和腐生菌。過去多數(shù)人認為真菌的主要抗原有效成分存在于真菌孢子中。后來有人發(fā)現(xiàn)，菌絲和孢子中都有致敏原，國內外許多實驗室對數(shù)種真菌的變應原成分進行過研究，包括抗原的純化、免疫檢測分析等。Gravesen于1979年通過交叉放射免疫電泳分析，發(fā)現(xiàn)交鏈孢霉含有10種以上抗原成分。1980年Yunginger等對交鏈孢霉進行了生化分析，發(fā)現(xiàn)一種抗原性較強的糖蛋白，稱之為Alt-1，其分子量在25000～50000之間。Aukrust等于1979年對芽枝霉的抗原性作了分析，發(fā)現(xiàn)含有60多種蛋白成分，其中有4種屬于主要的抗原決定簇，其余部分為次要抗原決定簇。對其中2種抗原決定簇進行提純，分子量為13000和25000。對10種不同種系的芽枝霉進行抗原性比較，發(fā)現(xiàn)不同種系中主要抗原決定簇的含量差別極大。1980年Kauffman等對煙曲霉的抗原成分進行分析，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)時間長的菌群比培養(yǎng)時間短的菌群抗原性高。1969年Pepys發(fā)現(xiàn)煙曲霉致敏后，發(fā)現(xiàn)其不但可以誘發(fā)機體產生特異性IgE，還可以產生特異性IgG，成為煙曲霉可以誘發(fā)變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病發(fā)病的重要依據(jù)。北京地區(qū)某醫(yī)院曾于1984年開始對青霉、交鏈孢霉、曲霉等進行免疫電泳及瓊脂擴散測定，發(fā)現(xiàn)了一些不同的區(qū)帶。1986年對產黃青霉抗原進行了初步分離提純。1986年北京醫(yī)科大學對交鏈孢霉變應原進行了初步活性鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種抗原性較強的成分。1987年Reed發(fā)現(xiàn)煙曲霉與土曲霉(A.Terreus)、棒曲霉(A.clavatus)、黑曲霉(A.niger)、黃曲霉(A.flavus)之間均有很高的抗原交叉性。
從上述資料中，我們可以看出，氣傳致敏真菌的抗原性問題是一個極為復雜的問題。不但在不同種系的真菌中變化很大，而且在同一種系的真菌中亦可能存在不同的抗原決定簇。今后如何針對我國的常見致敏真菌的抗原性問題進行研究，將有大量的工作有待探索。
由于真菌的遺傳特性復雜，形態(tài)各異而且多變，決定了它的變應原性的復雜性。真菌的抗原物質絕大部分來自真菌的孢子和菌絲，不同的真菌菌株在有性繁殖期與無性繁殖期兩個不同的階段，在形態(tài)上有明顯差別。不同真菌的變應原性又往往具有相對的交叉反應性。同時，同一種真菌變應原作用于不同的真菌變態(tài)反應病人時，可以出現(xiàn)截然不同的反應。真菌的形態(tài)與發(fā)育又受環(huán)境的影響而變異。不同的接種條件、培養(yǎng)基成分、培養(yǎng)溫度及濕度，均可導致真菌形態(tài)的自動變異，從而影響其抗原性。據(jù)Hoffman (1981)報告，用交鏈孢霉孢子制備的變應原中發(fā)現(xiàn)了8種重要的變應原成分，其中有幾種是用交鏈孢霉菌絲所制備的變應原浸液中所沒有的，提示了真菌孢子和菌絲的變應原成分是不同的。
70年代后期在支氣管哮喘患者中，發(fā)現(xiàn)有16%～28%對煙曲霉變應原浸液皮試呈陽性反應，認為這類病人可能屬于一類特殊的變態(tài)反應類型，稱之為變應性支氣管肺曲菌病。相繼對煙曲霉及其他真菌種類如交鏈孢霉、臘葉芽枝菌等的變應原成分進行了提純和分離。
行對照分析，取得了很大進展，例如發(fā)現(xiàn)了煙曲霉的Ag3為不耐熱成分，加熱后可使變應原性明顯降解。Ag7則為引起變應性支氣管肺曲菌病最重要的變應原成分等。目前對真菌變應原的分離提純正在作更深入的研究。在分離方法上采用交叉免疫電泳：可在不同的區(qū)帶上進行更細的層析，取得更純凈的變應原成分。再用克隆化的技術，制備出效價高、特異性強的真菌變應原。這對指導真菌變態(tài)反應的診斷和治療，甚至對闡明真菌變態(tài)反應的發(fā)病及防治機理，可能在分子水平上取得突破性進展。
對于真菌變應原性測定，一種為生物學方法，通過真菌變應原的皮膚試驗或其他激發(fā)試驗，推測其變應原強度與活性。另一種為放射免疫法，即利用放射變應原吸附試驗 (RAST)，從體外測定變應原浸液的變應原強度與活性。因RAST方法需要一定儀器設備，有些試劑國內缺乏，而且價格昂貴，目前用于大量致敏真菌篩選有一定困難。60年代Shelley等人曾發(fā)現(xiàn)速發(fā)相反應患者的嗜堿粒細胞或肥大細胞在體外與特異性抗原相作用時，可引起這些細胞脫顆粒，此后，人嗜堿粒細胞脫顆粒試驗(HBDT)方法經過不斷改進，逐步趨于完善。我們曾采用HBDT、許氏改進方法，用阿利新蘭代替甲苯胺藍染色，可減少染色誤差，用血球計數(shù)板觀察結果，簡便省時，和皮膚試驗有較好的符合率(87%)。應用皮膚試驗和HBDT方法相結合測定真菌變應原性，可以從體內和體外兩個方面反映真菌變應原強度，有助于得出正確結果?？乖涂贵w結合可在任何比例下發(fā)生，但有一個最適數(shù)量的比例(等價帶)，此時，結合反應表現(xiàn)得最強。在HBDT試驗中，進行了幾種單價真菌變應原稀釋度(蛋白質含量)試驗，結果表明10-4變應原稀釋度嗜堿粒細胞脫顆粒較好。因所用真菌種類多，特性各異，其浸液中有效變應原成分和含量也會有所不同，對于每種真菌變應原，選擇它的最佳稀釋度(蛋白質含量)進行HBDT試驗，可能會取得更好的結果。
總之，氣傳真菌種類繁多、分布廣泛，是誘發(fā)支氣管哮喘的重要變應原之一。據(jù)報道美國現(xiàn)已進入市場的商品真菌變應原浸液制劑多達280余種，而我國目前應用于臨床診斷和治療的真菌抗原僅有20～30種，因此深入開展變應原分離提純是今后我國真菌變態(tài)反應學研究的重要任務。
(二)發(fā)病機制
真菌孢子進入正常人的氣道后，完整氣道黏膜上皮的屏障作用對吸入的真菌孢子起著重要的防御功能，將真菌孢子拒之體外，同時氣道內的巨噬細胞的吞噬作用也在清除吸入的真菌及其孢子中起重要作用，因此真菌很少能夠成為病原體。由于氣道黏膜上皮的屏障作用有效地限制了真菌抗原與氣道相關的淋巴組織接觸。因此，血循環(huán)中針對真菌的特異性IgE水平通常較低、用雙向免疫擴散法及ELISA-IgG滴定法測定沉淀素均陰性。而對于特應性素質的病人來說，當氣道反復不斷地接觸真菌孢子或菌絲體抗原時，在氣道巨噬細胞吞噬真菌的同時，氣道內的免疫系統(tǒng)還將其作為外來抗原進行提呈處理，由此可以產生針對真菌的特異性IgE而導致氣道的致敏，誘發(fā)呼吸道的變態(tài)反應致使哮喘發(fā)作。曲霉、青霉、芽枝菌、交鏈孢霉、木霉、毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉、擔子菌及念珠菌等真菌孢子均可作為抗原而產生特異性IgE，并可引起氣道變應性炎癥。
真菌變應性哮喘的發(fā)病情況
1.發(fā)病概況 由于實驗技術上的限制和無相應的診斷標準，目前國內外對真菌變應性哮喘的發(fā)病率尚未提出一種確切的數(shù)據(jù)。由于真菌過敏的臨床表現(xiàn)比花粉過敏復雜得多，它不一定有明顯季節(jié)性，各種真菌間的交叉反應又很高，其發(fā)病率統(tǒng)計，各地差異較大。北京地區(qū)醫(yī)院通過真菌皮膚試驗陽性率21%，國內有人報告真菌變應原皮膚試驗陽性率高達70%。近年來各種職業(yè)性真菌變態(tài)反應的發(fā)生率增高，據(jù)美國人口統(tǒng)計局統(tǒng)計，美國農業(yè)人口總數(shù)在800萬以上，其中1/4經常接觸谷物，有1/2～3/4的病人在谷塵中暴露，由于存放過久的谷塵中含有較多的真菌，許多由此引起真菌性哮喘、急性或慢性農民肺等。我國農業(yè)人口數(shù)十倍于美國，且以手工操作為主，真菌變態(tài)反應必然是十分重要的問題。今后隨著農業(yè)、畜牧飼養(yǎng)業(yè)、釀造及發(fā)酵業(yè)、食品加工、蘑菇種植、制藥業(yè)的發(fā)展，以及生活環(huán)境中空調器的使用，密閉式建筑物的增多，均可能進一步導致真菌變態(tài)反應的增加。
Jimenez Diaz及Sanchez Cuenca發(fā)現(xiàn)西班牙對室內塵土過敏的病人中，實際上大多是對塵土中的真菌過敏。1939年Wittich發(fā)現(xiàn)谷塵中的銹菌及黑粉菌孢子是明尼蘇達州哮喘病人的主要致敏病原。Bruce發(fā)現(xiàn)對交鏈孢霉過敏的24個病人中，有15例發(fā)病與空氣中交鏈孢霉的計數(shù)高峰期相吻合。70年代以來，Reed及Salvaggio等就致敏真菌的抗原分離提純做了大量工作。對多種真菌職業(yè)性變態(tài)反應作了深入研究。1983年Crook就念珠菌對人體免疫功能的影響以及念珠菌過敏問題作了多方面的探討。1957年北京地區(qū)醫(yī)院開始進行真菌變態(tài)反應的臨床及實驗室研究。30多年來，通過數(shù)以萬計病人的臨床診斷和治療及實驗室空氣中真菌曝片、曝皿培養(yǎng)等調查，對我國致敏真菌的種類、飄散規(guī)律、檢驗方法、抗原制備、真菌鑒定、菌種保存、抗原提純等做了大量工作。對于真菌所致的支氣管哮喘、過敏性肺炎、肺泡炎、變應性肺支氣管曲菌病取得了一些實踐經驗，為今后真菌變態(tài)反應的綜合研究，創(chuàng)造了必要的條件。
2.年齡與真菌過敏發(fā)病率的關系 研究發(fā)現(xiàn)對真菌過敏的發(fā)病率與患者的年齡有密切關系。通過對將10年作為一個年齡段的調查證實，10歲以下年齡段的真菌過敏發(fā)病率最高，通常年齡越小，對真菌的過敏的發(fā)生率就越高，而隨著年齡的增長，對真菌的敏感性可迅速下降。這種現(xiàn)象與花粉過敏形成了鮮明的對照。在低齡組的各種真菌皮試陽性率通常與本地區(qū)空氣中真菌孢子的種類和含量較為一致，提示了當?shù)乜諝庵姓婢恼{查結果可以作為低齡組兒童進行真菌皮試的參考。Koivikko等證實了哮喘兒童對真菌的過敏發(fā)生率相對較高，同時該結果也與兒童血清中放射性變應原吸附試驗的特異性IgE滴度相對較高是一致的。真菌性抗原有時可對嚴重哮喘患者構成嚴重威脅，是一種重要的哮喘誘發(fā)因素，嚴重時可導致兒童及青年的哮喘猝死。Beaumont等對成人哮喘患者的真菌變應原提取液進行皮試調查，其陽性率小于5%，而且往往發(fā)生在對其他空氣中的變應原也過敏的哮喘患者。
低齡組患兒對真菌過敏的發(fā)生率較高的原因可能與真菌廣泛存在于空氣中(特別是室內的流通性較差的空氣)有關，而且各種真菌之間有著較高的抗原交叉性，因此從新生兒起就隨時有真菌致敏的機會，同時由于嬰幼兒室內活動較多，致敏的機會就更大于花粉。一旦隨著年齡增長，對真菌敏感性迅速下降。這可以部分解釋世界各地有關真菌過敏發(fā)生率的較大差異。免疫記憶細胞可使氣道產生針對真菌的特異性抗體如分泌性免疫球蛋白A(sIgA)，使機體對真菌的敏感性迅速下降。氣道中真菌孢子的及時清除，減少了這些抗原暴露于支氣管相關淋巴組織(bronchial-associated lymphoid tissues)，使免疫反應減輕。
真菌過敏性哮喘的癥狀
1.真菌變應性哮喘的臨床癥狀 真菌變應性哮喘是支氣管哮喘中比較常見的一種類型，主要是特應性素質患者由于吸入或食入真菌變應原后引起氣道高反應性和氣道變應性炎癥而導致的廣泛的可逆性呼吸道堵塞綜合征。由于這種真菌的侵入是非感染性的，真菌在氣道內的逗留時間較短且可被氣道內的巨噬細胞等所吞噬，故癥狀往往是一過性和可逆性的，但由此可以觸發(fā)一系列的免疫反應如遲發(fā)相哮喘反應中的氣道變應性炎癥等。
真菌性哮喘的發(fā)病有一定的季節(jié)性，但不像花粉過敏性哮喘那樣明顯。病人一般在接觸真菌變應原后突然發(fā)病。前驅癥狀可有鼻癢、噴嚏、清涕、咳嗽、胸悶等，如不及時處理，可因支氣管堵塞加重而出現(xiàn)哮喘發(fā)作。哮喘輕度發(fā)作時，患者神志清楚，可以平臥，無發(fā)紺，活動輕度受限;中度發(fā)作時，患者稍事活動即可氣短，不能平臥，常有輔助呼吸，呼吸頻率增加，可有輕度發(fā)紺出現(xiàn);重度發(fā)作時，患者被迫端座位，兩手前撐聳肩，額部冷汗或大汗淋漓，發(fā)紺。哮喘發(fā)作頻率及持續(xù)時間有很大差異。伴有呼吸道感染時，咳嗽常為突出癥狀，咳膿痰或白痰，有時伴體溫升高。部分患者可表現(xiàn)為慢性陣發(fā)性咳嗽，無典型哮喘發(fā)作，目前稱之為咳嗽變異性哮喘。
哮喘緩解期或非典型的哮喘患者，可無明顯體征。在發(fā)作時，胸廓飽滿，呈吸氣狀。叩診為過清音，心濁音界縮小。呼氣時可聞及哮鳴音，如果哮喘發(fā)作嚴重，呼吸困難加劇，而哮鳴音反而減少。哮喘嚴重發(fā)作持續(xù)24h以上稱哮喘持續(xù)狀態(tài)?；颊邩O度呼吸困難，煩躁不安，大量出汗，發(fā)紺，可發(fā)展到血壓下降，神志不清或昏迷,呼吸衰竭。長期反復發(fā)作和感染者可并發(fā)慢性支氣管炎、肺氣腫等。嚴重發(fā)作時可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張。晚期可并發(fā)肺源性心臟病。
2.其他真菌性變應性呼吸道疾病 真菌除可以誘發(fā)變應性哮喘外，還可誘發(fā)其他肺實質的真菌性支氣管肺的變應性疾病，如真菌誘發(fā)的變應性肺炎(又稱真菌性外源性變應性肺泡炎)等，這是一組非IgE介導的真菌性變態(tài)反應在肺部的表現(xiàn)，其發(fā)病機制、病理生理和臨床過程均與支氣管哮喘有較大區(qū)別。作為哮喘防治工作者對這疾病也應有所了解，以便于臨床工作中鑒別診斷和治療。
這些病人常由于吸入生活或職業(yè)環(huán)境中的各種真菌孢子而致病。有些非真菌性的無機或有機粉塵，化學或藥物等顆粒，吸入后也可致病，但真菌為其主要的病原。
該類疾病在臨床上可分為兩類。一類為速發(fā)型，稱急性過敏性肺炎，癥狀為在大量吸入致敏真菌后4～8h內出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘憋、乏力、頭痛、肺底有濕性啰音、末梢血白細胞增高等。重者可有肺組織浸潤性病變，肺功能可出現(xiàn)通氣功能不足。二類為隱匿型，亦稱亞急性或慢性過敏性肺炎，是由于長期吸入某種真菌孢子，短期內不出現(xiàn)癥狀，日久逐漸出現(xiàn)咳嗽、氣促、乏力、消瘦、活動后氣喘明顯，肺底濕啰音，可有杵狀指，胸部X線出現(xiàn)肺紋理增多，晚期廣泛肺纖維化。肺功能為限制性通氣功能不足，肺組織出現(xiàn)不可逆病變，預后不好。
1.病史采集 真菌變應性哮喘患者的病史采集非常重要，不但有助于哮喘的診斷，而且也有助于尋找致敏真菌。因此，除一般病史采集中的項目外，特別應詢問患者的發(fā)病與職業(yè)、生活和工作環(huán)境的關系，可疑的誘發(fā)因素，前驅癥狀，病程經過和既往發(fā)病及診治情況等。個人和家族過敏史也是有價值的參考資料。
2.臨床檢查 典型的支氣管哮喘表現(xiàn)為廣泛的支氣管病變。發(fā)作時，患者呈呼氣性呼吸困難，肺部可聞及呼氣性哮鳴音。病程較長者可形成桶狀胸，嬰幼兒可有雞胸畸形。早期患者在緩解期可無任何體征。
3.真菌抗原的體內試驗
(1)皮膚試驗：這是在真菌變應性哮喘的特異性診斷中應用最廣的常規(guī)檢測方法。一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4號注射針頭，在病人上臂外側皮內輕輕注入0.01～0.02ml，15～20min觀察皮膚反應。真菌變應原皮膚試驗除出現(xiàn)速發(fā)相反應，還經常出現(xiàn)遲發(fā)相反應，應予注意。
(2)支氣管激發(fā)試驗：結果準確可靠，由于采用真菌變應原制劑作吸入激發(fā)試驗時可誘發(fā)癥狀，應在嚴密觀察下進行。因經常出現(xiàn)遲發(fā)相反應，在試驗后的6～24h內可再度出現(xiàn)哮喘反應，應予注意。
4.真菌變態(tài)反應的體外診斷
(1)放射變應原吸附試驗(RAST)：將真菌變應原吸附在固相支持物上，加入病人血清。如病人血清內含有對該真菌的特異性IgE抗體，則兩相結合不能洗脫。當再加入用同位素標記的馬抗人IgE血清時，則三者結合成一帶有放射性的復合物，可以在γ計數(shù)器上測出具體的放射量。放射量與病人特異性IgE的量成正比?？蓳?jù)以判斷病人是否對真菌變態(tài)反應及其過敏的程度。
(2)酶聯(lián)變應原吸附試驗(ELISA)：其原理為先用真菌變應原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待測病人血清，再加入羊抗人酶標IgE抗體，再加入該酶的底物，中止反應。利用其顯色反應，在酶標比色儀上測定OD值，以判斷病人對真菌的敏感性及敏感程度。
(3)嗜堿粒細胞脫顆粒試驗：取病人靜脈血，經抗凝處理后，離心層析提取嗜堿粒細胞。將病人嗜堿粒細胞移入兩個試管，分別加入真菌變應原及空白變應原溶媒。在37℃孵育30min后，用阿利新蘭(Alcian blue)染色，在血細胞計數(shù)器下分別計數(shù)嗜堿粒細胞數(shù)。如果與真菌變應原共孵的樣本所計嗜堿粒細胞，少于與空白變應原溶媒共孵的樣本30%以上，說明由于特異性抗原抗體反應，導致30%以上的嗜堿粒細胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出，即屬陽性反應。脫顆粒的百分比越高，顯示過敏程度越重。
(4)組胺釋放試驗：此試驗的原理在于將病人的血細胞，經與真菌變應原作用后，檢測其組胺釋放的量。病人對真菌的敏感性越高，組胺釋放的量越高。由此測定病人對真菌的致敏程度。
(5)真菌抗原抗體的瓊脂擴散試驗：此試驗可對真菌過敏性肺炎、肺泡炎或過敏性支氣管肺曲菌病患者進行特異性診斷。一般采用瓊脂雙擴散法，將病人血清與不同濃度的真菌變應原進行擴散試驗，以觀察沉淀線的出現(xiàn)。此法在國內對煙曲霉及青霉等抗原均已獲得陽性結果。對明確病人致病菌種是較好的客觀依據(jù)。
(6)病人痰液或支氣管分泌物的真菌直接涂片檢查：從病人由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄攤開，不等干燥，即以0.05%乳酸棉藍1滴，5min后在顯微鏡下檢查淺藍染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽性，可作為診斷真菌變態(tài)反應的參考性依據(jù)。
對于真菌變態(tài)反應的診斷，除上述各種體內外試驗外，對于病人生活環(huán)境及工作環(huán)境的實地調查，亦有重要意義。調查中應著重注意患者居住或工作場所的溫度濕度，采光情況，衛(wèi)生狀況，室內外及附近有無明顯的真菌滋生源，并應在現(xiàn)場進行真菌曝片采樣及曝皿培養(yǎng)，以實地估測環(huán)境中真菌的含量與種類。
5.肺功能檢查 在臨床緩解期的部分哮喘患者中，可有閉合容量(CV)/肺活量(VC)%、閉合氣量(CC)/TLC%、中期流速(MMEF)和Vma×50%的異常。哮喘發(fā)作時，則有關呼氣流速的各項指標均顯著下降，如第1秒用力呼氣容量(FEV1)、FEVl/用力肺活量 (FVC)%、MMEF均減少。由于氣體阻塞和肺泡過度膨脹，結果殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)及RV/TCL比值增大。當吸入1%異丙基腎上腺素或0.2%沙丁胺醇霧化液后，上述指標可有改善，如果FEV1增加15%以上，則有助于支氣管哮喘的診斷。中度或重度哮喘，吸入氣體在肺內分布不均，通氣/血流比率失調，生理死腔和生理靜-動脈分流增加，導致Pa02降低，但PaC02正?；蛏詼p低。當嚴重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，Pa02進一步下降，由于呼吸肌疲勞，PaC02可增加，并發(fā)呼吸性酸中毒，預示病情嚴重。
6.氣道反應性測定 吸入組胺、醋甲膽堿、二氧化硫、前列腺素F2α、服用β阻滯劑、運動負荷等，均可誘發(fā)哮喘?？赏ㄟ^測定FEVl、最大呼氣流速、氣道阻力等檢測。在吸入激發(fā)劑后，立即并每隔15～30min復查1次。一般采用醋甲膽堿，因其反應快，作用時間短，從0.05mg/L開始，逐漸增量，至吸入后FEV1減低超過20%，或氣道傳導率下降大于35%，稱為該藥的閾值。哮喘患者吸入醋甲膽堿引起氣道痙攣的敏感性較正常人高100～1000倍。激發(fā)藥物劑量-反應曲線的斜率稱為反應性，哮喘患者反應性增高，吸煙者也較非吸煙者升高。誘發(fā)的氣道阻塞經15～30min可自然消失，但在發(fā)作期的患者可引起嚴重哮喘，甚至導致窒息，故需嚴格掌握適應證，并準備好支氣管擴張劑、抗休克藥物和其他搶救措施。近年來采用氣道反應測定儀，連續(xù)記錄氣道阻力，當其上升2倍，或持續(xù)升高2min時的藥物累積量作為敏感性指標。吸入生理鹽水時的氣道阻力，稱為起始阻力;氣道阻力上升時吸入藥物的最小累積量，稱為反應閾值;單位醋甲膽堿累積量的氣道阻力上升值，稱為阻力上升度;每毫升含1mg藥物，吸入1min為1個單位。反應閾低于3單位為敏感性增高，哮喘患者均值為1.08單位;阻力上升度大于每單位每秒cmH20/L為反應性增高，故哮喘患者的敏感性及反應性均增高。氣道反應性測定對隱匿型哮喘的診斷很有價值，在患者平靜呼吸的情況下可作出診斷。
真菌過敏性哮喘的診斷
真菌過敏性哮喘的檢查化驗
1.放射變應原吸附試驗(RAST) 將真菌變應原吸附在固相支持物上，加入病人血清。如病人血清內含有對該真菌的特異性IgE抗體，則兩相結合不能洗脫。當再加入用同位素標記的馬抗人IgE血清時，則三者結合成一帶有放射性的復合物，可以在γ計數(shù)器上測出具體的放射量。放射量與病人特異性IgE的量成正比。可據(jù)以判斷病人是否對真菌變態(tài)反應及其過敏的程度。
2.酶聯(lián)變應原吸附試驗(ELISA) 其原理為先用真菌變應原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待測病人血清，再加入羊抗人酶標IgE抗體，再加入該酶的底物，中止反應。利用其顯色反應，在酶標比色儀上測定OD值，以判斷病人對真菌的敏感性及敏感程度。
3.嗜堿粒細胞脫顆粒試驗 取病人靜脈血，經抗凝處理后，離心層析提取嗜堿粒細胞。將病人嗜堿粒細胞移入兩個試管，分別加入真菌變應原及空白變應原溶媒。在37℃孵育30min后，用阿利新蘭(Alcian blue)染色，在血細胞計數(shù)器下分別計數(shù)嗜堿粒細胞數(shù)。如果與真菌變應原共孵的樣本所計嗜堿粒細胞，少于與空白變應原溶媒共孵的樣本30%以上，說明由于特異性抗原抗體反應，導致30%以上的嗜堿粒細胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出，即屬陽性反應。脫顆粒的百分比越高，顯示過敏程度越重。
4.組胺釋放試驗 此試驗的原理在于將病人的血細胞，經與真菌變應原作用后，檢測其組胺釋放的量。病人對真菌的敏感性越高，組胺釋放的量越高。由此測定病人對真菌的致敏程度。
5.真菌培養(yǎng) 真菌抗原抗體的瓊脂擴散試驗，此試驗可對真菌過敏性肺炎、肺泡炎或過敏性支氣管肺曲菌病患者進行特異性診斷。一般采用瓊脂雙擴散法，將病人血清與不同濃度的真菌變應原進行擴散試驗，以觀察沉淀線的出現(xiàn)。此法在國內對煙曲霉及青霉等抗原均已獲得陽性結果。對明確病人致病菌種是較好的客觀依據(jù)。
6.病人痰液或支氣管分泌物的真菌直接涂片檢查 從病人由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄攤開，不等干燥，即以0.05%乳酸棉藍1滴，5min后在顯微鏡下檢查淺藍染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽性，可作為診斷真菌變態(tài)反應的參考性依據(jù)。
1.抗原皮內試驗 這是在真菌變應性哮喘的特異性診斷中應用最廣的常規(guī)檢測方法。一般用1∶100真菌抗原浸液，采用1ml注射器，配用4號注射針頭，在病人上臂外側皮內輕輕注入0.01～0.02ml，15～20min觀察皮膚反應。真菌變應原皮膚試驗除出現(xiàn)速發(fā)相反應，還經常出現(xiàn)遲發(fā)相反應，應予注意。
2.支氣管激發(fā)試驗 結果準確可靠，由于采用真菌變應原制劑作吸入激發(fā)試驗時可誘發(fā)癥狀，應在嚴密觀察下進行。因經常出現(xiàn)遲發(fā)相反應，在試驗后的6～24h內可再度出現(xiàn)哮喘反應，應予注意。詳細試驗方法可參見氣道反應性測定一章。
3.肺功能檢查 在臨床緩解期的部分哮喘患者中，可有閉合容量(CV)/肺活量(VC)%、閉合氣量(CC)/TLC%、中期流速(MMEF)和Vma×50%的異常。哮喘發(fā)作時，則有關呼氣流速的各項指標均顯著下降，如第1秒用力呼氣容量(FEV1)、FEVl/用力肺活量 (FVC)%、MMEF均減少。由于氣體阻塞和肺泡過度膨脹，結果殘氣量(RV)、功能殘氣量(FRC)及RV/TCL比值增大。當吸入1%異丙基腎上腺素或0.2%沙丁胺醇霧化液后，上述指標可有改善，如果FEV1增加15%以上，則有助于支氣管哮喘的診斷。中度或重度哮喘，吸入氣體在肺內分布不均，通氣/血流比率失調，生理死腔和生理靜-動脈分流增加，導致PaO2降低，但PaCO2正常或稍減低。當嚴重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，PaO2進一步下降，由于呼吸肌疲勞，PaCO2可增加，并發(fā)呼吸性酸中毒，預示病情嚴重。
4.氣道反應性測定 吸入組胺、醋甲膽堿、二氧化硫、前列腺素F2α、服用β阻滯劑、運動負荷等，均可誘發(fā)哮喘?？赏ㄟ^測定FEVl、最大呼氣流速、氣道阻力等檢測。在吸入激發(fā)劑后，立即并每隔15～30min復查1次。一般采用醋甲膽堿，因其反應快，作用時間短，從0.05mg/L開始，逐漸增量，至吸入后FEV1減低超過20%，或氣道傳導率下降大于35%，稱為該藥的閾值。哮喘患者吸入醋甲膽堿引起氣道痙攣的敏感性較正常人高100～1000倍。激發(fā)藥物劑量-反應曲線的斜率稱為反應性，哮喘患者反應性增高，吸煙者也較非吸煙者升高。誘發(fā)的氣道阻塞經15～30min可自然消失，但在發(fā)作期的患者可引起嚴重哮喘，甚至導致窒息，故需嚴格掌握適應證，并準備好支氣管擴張劑、抗休克藥物和其他搶救措施。近年來采用氣道反應測定儀，連續(xù)記錄氣道阻力，當其上升2倍，或持續(xù)升高2min時的藥物累積量作為敏感性指標。吸入生理鹽水時的氣道阻力，稱為起始阻力;氣道阻力上升時吸入藥物的最小累積量，稱為反應閾值;單位醋甲膽堿累積量的氣道阻力上升值，稱為阻力上升度;每毫升含1mg藥物，吸入1min為1個單位。反應閾低于3個單位為敏感性增高，哮喘患者均值為1.08單位;阻力上升度大于每單位每秒cmH20/L為反應性增高，故哮喘患者的敏感性及反應性均增高。氣道反應性測定對隱匿型哮喘的診斷很有價值，在患者平靜呼吸的情況下可作出診斷。
真菌過敏性哮喘的鑒別診斷
臨床上已知與生活或工作環(huán)境中真菌或放線菌有關的肺與支氣管的變態(tài)反應性疾病主要有以下幾種相鑒別：
1.空調器性變應性肺炎(air conditioner allergic penumonia) 由于長期吸入生活環(huán)境中空調器上大量生長的嗜熱性放線菌所引起。
2.濕化器性變應性肺炎(humidifier allergic pneumonitis) 由于吸入來自家庭、辦公室或車間內所用的濕化器上繁殖的大量真菌孢子引起，有時一些非真菌性的喜濕菌如枯草桿菌等也可致病。
3.農民肺 由于大量吸入發(fā)霉的農作物、干草、糧食或飼料上各種真菌孢子而發(fā)病。致病的菌種為干草小多孢菌(micropolyspora faeni)。
4.蘑菇肺 由于在人工栽培中吸入大量成熟的蘑菇散發(fā)出的擔孢子(basidiospore)或吸入栽培蘑菇用的肥料中嗜熱性放線菌所引起。
5.蔗屑沉積肺 發(fā)病于榨糖廠工作人員，由于吸入發(fā)酵的甘蔗內嗜熱性放線菌或干草小多孢菌所引起。
6.發(fā)酵工人肺(或稱啤酒工人肺) 主要發(fā)生于釀造工人，多數(shù)是在釀造車間中吸入棒曲霉(aspergillus clavatus)孢子而發(fā)病。
7.制酪工人肺 見于制酪廠工人，由于工作中吸入乳酪青霉(Penicillium caseii)而引起。
8.洗滌劑肺 由于在洗滌劑生產過程中為加強洗凈度，需要加一種潔凈酶，多為枯草桿菌酶(bacillus subtilis enzymo)，是由枯草桿菌所產生。洗滌劑生產者在工作中吸入枯草桿菌酶或枯草桿菌，日久可引起洗滌劑肺。
9.磨房肺 發(fā)生于各種食物加工中的磨房工人，由于工作中吸入一種名為食谷菌 (sitophilus granarius)的真菌引起。
10.伐木工肺 多見于伐木工人，由于吸入樹皮腐敗時散發(fā)的交鏈孢霉、樹皮酵母菌(cryptostroma corticale)等真菌而引起的。
11.紅杉鋸末病 發(fā)生于鋸木工人，吸入發(fā)霉鋸屑中生長的茁霉屬(pullularia)孢子引起。
12.軟木塵肺 發(fā)生在軟木制作工人中，由于長期吸入發(fā)霉軟木塵屑中的真菌孢子所引起。其中吸入的真菌孢子以?，F(xiàn)青霉(penicillium frequentans)最主要。
13.其他 紙漿工肺、茶工肺、飼鴿者肺等的發(fā)病也可能與真菌有關。
真菌過敏性哮喘的并發(fā)癥
嚴重發(fā)作時可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張。晚期可并發(fā)肺源性心臟病。
真菌過敏性哮喘的預防和治療方法
1.盡量保持居室或工作環(huán)境內空氣干燥、潔凈、陽光及通風良好。必要時可應用空氣過濾器，使空氣經常處于循環(huán)過濾的狀態(tài)下。目前常用的過濾方法，一為高效粒子空氣過濾系統(tǒng)(High-efficiency partculate air filter system，HEPE)，為一種微孔機械過濾裝置，采用活性炭微孔濾膜，將懸浮于空氣中大于2μm的微粒清除99.97%以上(空氣中真菌孢子直徑大多在2μm以上)。活性炭濾膜不但可以濾除真菌孢子和微粒，而且可將空氣中的真菌霉味分子吸收。另一種為靜電吸附過濾方法，利用靜電發(fā)生裝置將空氣中懸浮的微粒通過靜電吸附。
2.真菌變應性哮喘病人的居室陳設應盡量簡單，墻壁、地面宜用瓷磚鋪砌。臥室宜選擇在樓上，臥床采用較高的床架，床下不宜堆放雜物。
3.對于嚴重過敏患者應考慮易地治療。已經證實是職業(yè)性真菌變態(tài)反應者，應及早脫離工作環(huán)境。
4.真菌變應性哮喘患者應避免到陰暗潮濕的環(huán)境如地窖、糧倉、沼澤地及柴草堆積或霉爛的地方。
5.盡量避免發(fā)酵食物及食用真菌的攝入。
真菌過敏性哮喘的西醫(yī)治療
(一)治療
1.一般治療
(1)擬腎上腺素類藥物：β腎上腺素能受體興奮劑有極強的支氣管擴張作用。該類藥物主要通過興奮β受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷腺苷(CAMP)的合成，提高細胞內環(huán)磷腺苷(CAMP)的濃度，擴張支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細胞膜。由于麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素等對α、β1、β2受體有多種效應，故逐漸被β2受體興奮劑替代，后者可選擇性地舒張支氣管平滑肌，大大減少了對心血管的副作用。目前常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、雙氯醇氨、丙卡特羅等。多采用口服和吸入給藥方式，吸入又分氣溶膠、霧化溶液和干粉劑等，具有用量少、起效快、副作用小等優(yōu)點?？诜?a href="/w/%E5%89%82%E5%9E%8B" title="劑型">劑型有緩釋和控釋制劑，可延長并較好維持有效血藥濃度。在用β2受體興奮劑時，某些病例可引起心率加快、手抖等，但隨著用藥時間延長而上述癥狀逐漸減輕或消失。
(2)茶堿類藥物：氨茶堿解除支氣管痙攣的作用已為半個多世紀的臨床實踐所證實。研究表明，茶堿有抗炎作用，能穩(wěn)定和抑制肥大細胞、嗜堿粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞，能拮抗腺苷引起的支氣管痙攣，能刺激腎上腺髓質和腎上腺以外的嗜鉻組織釋放兒茶酚胺，增加健康的或疲勞的膈肌對低頻刺激的收縮力。
(3)抗膽堿能類藥物：可用異丙托溴銨(溴化異丙托品)吸入，一次～80μg，3～4次/d。局部用藥，無全身副作用，并具有較持久的解痙效果。
(4)糖皮質激素：糖皮質激素可預防和抑制氣道炎癥反應，降低氣道反應性和抑制遲發(fā)相哮喘反應。其機理是抑制磷脂酶A2，阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成;抑制組胺酸脫羧酶，減少組胺的形成;增加β-受體和PGE受體的數(shù)量;減少血漿素原激活劑的釋放及彈性蛋白酶和膠原酶的分泌;抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成;促使小血管收縮，增高其內皮的緊張度，從而減少滲出和炎癥細胞的浸潤等?？傊瞧べ|激素對哮喘的療效是綜合作用的結果，也是目前治療哮喘最有效的藥物，但因長期應用可能產生眾多的副作用，不應濫用。目前一般主張盡可能使用糖皮質激素氣霧劑或干粉劑吸入治療，每天劑量為400～800μg。其最大優(yōu)點是在支氣管內發(fā)揮特有的治療作用，又避免了全身副反應。全身應用糖皮質激素主要用于哮喘急性嚴重發(fā)作或者呈哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者。為了避免或減輕全身應用糖皮質激素的副作用，應將維持量的潑尼松在每天或隔天晨間一次頓服。
2.非特異性免疫治療 當不能確定變應原時，可進行非特異性免疫治療，改變患者的反應性，使之能耐受變應原的刺激。常用的藥物有組球蛋白和凍干卡介苗(卡介苗素)等。
(1)凍干組胺丙種球蛋白(組胺丙種球蛋白)：又名組球蛋白(histaglobin)，可用于治療支氣管哮喘。組球蛋白的治療機制仍不十分清楚。可以肯定不是單純人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)的免疫功效，因為組球蛋白中的人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)含量甚微。Shiffarth的試驗證明，單獨用人血丙種球蛋白注射不能使豚鼠產生對抗組胺的保護作用，而同等劑量的組球蛋白則有效。大多數(shù)人認為組球蛋白是一種綜合抗原，能刺激機體產生抗組胺的抗體，從而消除內源性組胺的致病作用。也有人認為組球蛋白附于肥大細胞表面，在其周圍形成組胺的高濃度狀態(tài)，抑制肥大細胞的脫顆粒過程。一般用法為每周皮下注射1～2次，每次ml，10次左右出現(xiàn)療效，以后改為每月1次。不良反應有輕度頭暈、頭痛、皮疹。這些反應均在用藥最初4針時發(fā)生，注射后20min左右，可自行緩解。
(2)凍干卡介苗(卡介苗素,BCG-E)：是卡介菌的菌體熱酚乙醇提取物，主要為凍干卡介苗(BCG)多糖核酸等10多種成分，目前制劑規(guī)格為每支1ml，含凍干卡介苗(卡提素)0.5mg，是一種較好的純生物制劑和較理想的免疫增強劑。經動物藥理實驗，凍干卡介苗(卡提素)能有效地激活巨噬細胞和T淋巴細胞，肺泡巨噬細胞的吞噬功能，具有平喘、抗變態(tài)反應、增強機體的細胞和體液免疫及促進單核巨噬細胞的增生和活力，并能激活T淋巴細胞釋放各種淋巴因子。凍干卡介苗(卡提素)注射液1ml～2ml，肌內注射，隔天1次，30次為1療程。副作用少見，可有發(fā)熱，全身乏力，關節(jié)疼痛，注射局部硬結等。
3.特異性免疫治療 最簡單的特異性免疫治療是避免接觸真菌變應原。但完全避免真菌的接觸是不可能的，所以常用的治療方法就是特異性免疫治療(即脫敏治療)。脫敏治療一般在3個月左右，封閉抗體水平上升時才開始見效，此后抗體水平不斷上升，效果也比較鞏固。一般要求脫敏治療時間2～3年，有些患者需要更長時間。在脫敏治療的過程中，如果哮喘發(fā)作，可照常應用對癥治療藥物。輕度發(fā)作者，脫敏治療可繼續(xù)進行，重度發(fā)作時應暫停脫敏治療。脫敏治療一般是安全的，少數(shù)病人可出現(xiàn)局部或全身反應。局部紅腫反應在24h內消退的，可繼續(xù)治療，但應密切注意發(fā)展情況;如局部形成硬結，48h以上不消退甚至形成無菌性壞死，考慮發(fā)生Ⅲ型變態(tài)反應，應中止脫敏治療，改用其他療法。全身性反應多由劑量過大引起，應適當降低注射劑量，以不引起反應為止。
4.預防治療
(1)色甘酸(色甘酸鈉)：有穩(wěn)定肥大細胞，阻止其脫顆粒和釋放介質的作用，可以降低氣道高反應性和雙相抑制速發(fā)相哮喘反應和遲發(fā)相哮喘反應。宜在好發(fā)季節(jié)前2周開始用藥，每次吸入20mg，3～4次/d。一般對真菌過敏性哮喘效果較好。對激素依賴性哮喘患者，應用本品可望減少激素用量。
(2)酮替芬：能抑制肥大細胞、中性粒細胞等釋放組胺和慢反應物質，對抗組胺、緩激肽、5-HT、PAF和白三烯等物質的致炎作用，降低氣道高反應性，增強β受體激動劑擴張氣道的作用，預防和逆轉β受體激動劑的快速耐受性，對速發(fā)相哮喘反應和遲發(fā)相哮喘反應均有抑制作用。一般在發(fā)作前2周開始應用，2次/d，1mg/次。主要副作用為嗜睡、倦怠。
(二)預后
晚期廣泛肺纖維化，肺功能為限制性通氣功能不足，肺組織出現(xiàn)不可逆病變，預后不良。
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