異煙肼
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藥物英文名：Isoniazid (Rimifon,INH)
英文化學(xué)名： ISONICOTINIC ACID HYDRAZIDE ; 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide; Pyridine-4-carbohydrazide
拼音名 YI-YAN-JING
CAS No. 54-85-3
結(jié)構(gòu)式
分子式 C6H7N3O
分子量 137.14
規(guī) 格 0.08g
藥物說(shuō)明： 片劑：每片0.05g；0.1g；0.3g。注射液：每支0.1g（2ml）。
主要成分： 暫無(wú)
目錄 |
性狀特征
白色晶體或結(jié)晶性粉末。無(wú)臭微苦。熔點(diǎn)171.4℃。易溶于水，微溶于乙醇。在水中的溶解度：25℃，約14%；40℃，約26%。在乙醇中的溶解度：25℃，約2%。在沸乙醇中約10%。微溶于氯仿，不溶于乙醚。須避光密封保存。常與鏈霉素一起使用。是抗結(jié)核藥。水溶性好，口服易吸收。毒性很小，穿透性強(qiáng)。能治療浸潤(rùn)性肺結(jié)核病，結(jié)核性淋巴腺膿瘍等?？捎僧?a href="/w/%E7%83%9F%E9%85%B8" title="煙酸" class="mw-redirect">煙酸與水合肼縮合、熔融脫水制得?！ ?/p>
制備方法
由異煙酸與水合肼縮合而得。將異煙酸溶解于水合肼中，加入上批粗制母液，減壓蒸餾至79-82℃（13.3-14.7kpa）為止。升溫至129-130℃，反應(yīng)3h。加入反應(yīng)液一半量的母液稀釋?zhuān)?a href="/w/%E6%B4%BB%E6%80%A7%E7%82%AD" title="活性炭">活性炭脫色，過(guò)濾。濾液冷卻結(jié)晶，在10℃左右過(guò)濾，濾餅用粗制母液洗滌，得異煙肼粗品。然后經(jīng)重結(jié)晶、活性炭脫色、過(guò)濾，干燥得成品。收率90%。
功能主治
對(duì)結(jié)核桿菌有良好的抗菌作用，療效較好，用量較小，毒性相對(duì)較低，易為病人所接受。異煙肼的口服吸收率為90％；服后1～2小時(shí)血清藥物濃度可達(dá)峰；Vd為0．61±0．11L／kg，蛋白結(jié)合率甚低。 本品在體內(nèi)主要通過(guò)乙酰化，同時(shí)有部分水解而代謝。由于遺傳差異，人群可分為快乙?；吲c慢乙酰化者。他們的半衰期有顯著差異，快乙?；叩钠骄鵷1/2為1．1小時(shí)。慢乙?；邉t為3小時(shí)。本品易通過(guò)血腦屏障。 主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等。本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效和克服耐藥菌。此外對(duì)痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效?！ ?/p>
用法用量
（1）口服：成人1次．1～0．3g，1日．2～0．6g對(duì)急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，1次．2～0.3g，1日3次。 （2）靜注或靜滴：對(duì)較重度浸潤(rùn)結(jié)核，肺外活動(dòng)結(jié)核等，1次～0．6g，加5％葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20～40ml，緩慢推注?；蚣尤胼斠?50～500ml中靜滴。 （3）細(xì)菌性痢疾：1次mg，1日3次，連服3～7日。 （4）百日咳：1日按10～15mg／kg，分為3次。 （5）麥粒腫：1日按4～10mg／kg，分為3次。 （6）局部（胸腔內(nèi)注射治療局灶性結(jié)核等）：一次～200mg?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
（1）不良反應(yīng)有胃腸道癥狀（如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等）；血液系統(tǒng)癥狀（貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝損害；過(guò)敏（皮疹或其他）；內(nèi)分泌失調(diào)（男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽(yáng)痿等）；中樞癥狀（頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進(jìn)、幻覺(jué)、抽搐、排尿困難、昏迷等）；周?chē)窠?jīng)炎（表現(xiàn)為肌肉痙攣、四肢感覺(jué)異常、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮等）。上述反應(yīng)大多在大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)發(fā)生。慢乙酰化者較易引起血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)的反應(yīng)；而快乙?；邉t較易引起肝臟損害。 （2）維生素B6可防治神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生，每日用量10～20mg，分～2次服，但不應(yīng)作為一種常規(guī)來(lái)普遍應(yīng)用。遇異煙肼急性中毒時(shí)，大劑量維生素B6可對(duì)抗，并需進(jìn)行其他對(duì)癥治療。 （3）也可1日mg1次頓服或1周2次，1次．6～0.8g，這種給藥方法可提高療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。 （4）可加強(qiáng)香豆素類(lèi)抗血凝藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用，合用時(shí)須注意。 （5）用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。 （6）孕婦慎用。 （7）抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本品的吸收，不宜同服?！ ?/p>
副作用
1 有輕度胃腸道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛及便秘等，孕婦慎用。
2 常有周?chē)窠?jīng)炎。
3 有肝損害，肝功能不良者忌用。
4 過(guò)敏反應(yīng)，可出現(xiàn)藥物熱及皮疹。
5 血液系統(tǒng)癥狀：貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多。
6 內(nèi)分泌失調(diào)、男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽(yáng)痿等?！ ?/p>
藥動(dòng)學(xué)
口服吸收快而完全，1～2h血藥濃度達(dá)峰值，廣泛分布于全身體液和組織，包括腦脊液和胸水中。穿透力強(qiáng)，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以 及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼主要在肝內(nèi)代謝，由乙?；敢阴；癁橐阴．悷熾潞彤悷熕岬?，最后與少量原 形藥一同從腎排出。由于乙?；傅谋憩F(xiàn)型與人種有明顯關(guān)系，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙?；悷熾螺^多，后者尿中的游離異煙肼較多。慢 代謝型在白種人中占50%～60%，在中國(guó)人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5～1.5h.連續(xù)每日給藥情 況下，兩種代謝型療效無(wú)大差異，如用間歇療法，則快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型不良反應(yīng)較少見(jiàn)?！ ?/p>
抗菌作用
異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強(qiáng)，在試管內(nèi)0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對(duì) 繁殖期細(xì)菌有殺菌作用。對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌，提高藥物濃度或延長(zhǎng)接觸時(shí)間也可有殺菌作用。對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥 性，聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生，并增強(qiáng)療效。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。
異煙肼耐藥機(jī)制可能是抑制分枝桿菌酸合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。這可能是異煙肼抑制結(jié)核桿菌獨(dú)有的分枝菌酸酶的結(jié)果。異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用?！ ?/p>
臨床應(yīng)用
本品為治療結(jié)核病的首選藥物，適用于各種類(lèi)型的結(jié)核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預(yù) 防和延緩耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)與其他一線(xiàn)抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時(shí)，采用靜脈滴注。異煙肼可用于預(yù)防與活動(dòng)性肺結(jié) 核病人接觸的人群?！ ?/p>
不良反應(yīng)
治療量的異煙肼不良反應(yīng)少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應(yīng)。較大劑量（每日超過(guò)6mg/kg）常見(jiàn)外周神經(jīng)炎、四肢感覺(jué)異 常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關(guān)。其發(fā)生機(jī)制可能是異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似， 而競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或結(jié)合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，而產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)炎。而維生素B6缺乏時(shí)谷氨酸生成GABA出現(xiàn)障礙， 使中樞抑制性遞質(zhì)GABA減少，產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。同服維生素B6可治療或預(yù)防之。大劑量異煙肼可損害 肝，引起轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高?？煲阴；?、35歲以上及嗜酒者較易發(fā)生。因此，用藥期間，應(yīng)定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發(fā)現(xiàn)肝炎，嚴(yán)禁繼續(xù)使用。
歷史故事
1952年的紐約，一種能治愈肺結(jié)核的神奇新藥的消息迅速地占領(lǐng)了各大報(bào)紙的頭版，并且配以紐約斯坦特島上的海景醫(yī)院的病人們興高彩烈跳舞的照片。時(shí)代周刊甚至歡呼：“在人類(lèi)和肺結(jié)核病斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歷史中還從來(lái)沒(méi)有對(duì)一種藥物如此興奮過(guò)！”
雖然當(dāng)時(shí)某些謹(jǐn)慎的觀察家們提醒人們：“現(xiàn)在還為時(shí)太早預(yù)言關(guān)閉結(jié)核病醫(yī)院?！钡菚r(shí)代周刊的結(jié)論被證明還是很靠譜的。異煙肼問(wèn)世之后沒(méi)有多久，從十九世紀(jì)后期到二十世紀(jì)前半段曾經(jīng)遍布?xì)W洲和美國(guó)的結(jié)核病療養(yǎng)院就紛紛關(guān)門(mén)了。
這種神奇的藥物就是異煙肼， 又叫雷米封。
結(jié)核俗稱(chēng)“癆病”，它和人類(lèi)的歷史幾乎一樣長(zhǎng)。它曾在全世界廣泛流行，奪去了數(shù)億人的生命，人們稱(chēng)之為白色瘟疫。
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個(gè)器官，但以肺結(jié)核最為常見(jiàn)。結(jié)核病臨床上多呈慢性過(guò)程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。
在異煙肼等特效藥發(fā)明之前，人類(lèi)對(duì)付結(jié)核病幾乎沒(méi)有什么有效手段。在西方國(guó)家，大半個(gè)世紀(jì)里醫(yī)生們通常讓病人們呆在療養(yǎng)院里通過(guò)休息和呼吸新鮮空氣來(lái)治療。如果這種療法沒(méi)有效果的話(huà)，醫(yī)生們就只有采用萎陷療法（用人工氣胸、人工氣腹等方法，使肺的有病變的部分萎縮，減少活動(dòng)而逐漸愈合。也叫壓縮療法。）。我國(guó)著名作家冰心在美國(guó)留學(xué)的時(shí)候就因?yàn)楸辉\斷為肺結(jié)核而不得不在療養(yǎng)院住了很久。
1944年，美國(guó)生物化學(xué)家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）發(fā)現(xiàn)了第一種有效治療結(jié)核病的藥物鏈霉素。但是幾個(gè)月之后具有抗藥性的結(jié)核桿菌就被發(fā)現(xiàn)了。同年，瑞典藥學(xué)家雷曼（Jorgen Lehman）合成了對(duì)氨基水楊酸。這兩種藥物的組合被證明能有效防止產(chǎn)生抗藥性。
然而最有效的武器還是在1952年發(fā)現(xiàn)的異煙肼，一種非常簡(jiǎn)單而且便宜的藥物?！叭席煼ā?，當(dāng)時(shí)對(duì)三種藥物結(jié)合使用的叫法，得到了百分到九十五的治愈率。正是這種療法導(dǎo)致了結(jié)核病療養(yǎng)的關(guān)閉。
異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學(xué)（當(dāng)時(shí)屬德國(guó)）化學(xué)系的研究生梅耶爾（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）于1912年做博士論文的時(shí)候合成的。他們完全沒(méi)有意識(shí)到他們的產(chǎn)品的巨大藥用價(jià)值。在被遺忘了約四十年后，美國(guó)的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了異煙肼有極強(qiáng)的抗結(jié)核菌的活性。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)最早是始于兩個(gè)美國(guó)醫(yī)生的研究，他們是斯坦福大學(xué)的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈爾醫(yī)學(xué)院的麥克德莫特（Walsh McDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新合成的磺胺類(lèi)藥物治療結(jié)核病的病歷。這些都是著名德國(guó)病理學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家多馬克做的研究。多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）是磺胺類(lèi)藥物的發(fā)明人，諾貝爾獎(jiǎng)得主。
欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲（conteben， 又名結(jié)核安）回到美國(guó)進(jìn)行更深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)了吡啶類(lèi)酰胺的抗結(jié)核菌活性，于是導(dǎo)致了大規(guī)模的測(cè)試吡啶類(lèi)酰胺衍生物。在試驗(yàn)了幾千個(gè)衍生物之后，美國(guó)的羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時(shí)找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗(yàn)于1951年在紐約開(kāi)始。1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國(guó)上市，商品名雷米封。
異煙肼的分子結(jié)構(gòu)
經(jīng)過(guò)多年的使用，人們發(fā)現(xiàn)異煙肼具有殺菌力強(qiáng)，選擇性高，副作用少。 尤其是它的價(jià)格便宜，可以被一些貧困地區(qū)的人們消費(fèi)得起。異煙肼的滅菌特性在于：它可以抑制結(jié)核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結(jié)核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結(jié)核菌菌體輔酶結(jié)合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達(dá)到殺滅結(jié)核菌的目的。研究還發(fā)現(xiàn)異煙肼對(duì)代謝活力強(qiáng)的結(jié)核菌作用更強(qiáng)。
這些特效藥鏈霉素，異煙肼，利福平的問(wèn)世使肺結(jié)核不再是不治之癥；在預(yù)防方面，主要以卡介苗（BCG） 接種預(yù)防為主，全球肺結(jié)核患者的人數(shù)在二十世紀(jì)六十年代之后大幅減少。抗生素、卡介苗和化療藥物的問(wèn)世是人類(lèi)在與肺結(jié)核抗?fàn)幨飞侠锍瘫降膭倮?，為此，美?guó)在二十世 紀(jì)八十年代初甚至認(rèn)為人類(lèi)二十世紀(jì)末即可消滅肺結(jié)核。
然而，近年來(lái)頑固的“癆病”又向人類(lèi)發(fā)起了新一輪的挑戰(zhàn)。肺結(jié)核近年來(lái)在全球各地死 灰復(fù)燃，1995年全世界有三百萬(wàn)人死于此病，是該病死亡人數(shù)最多的一年，大大超過(guò)了肺結(jié)核流行的1990年。在2003年3月24日“世界防治結(jié)核病 日”之際，“制止結(jié)核病”世界行動(dòng)組織公布的數(shù)字顯示，目前全球每天仍有五千人死于結(jié)核病，而每年患結(jié)核病的人數(shù)超過(guò)八百萬(wàn)。一個(gè)重要的原因是結(jié)核菌逐步發(fā)展出來(lái)的多種藥物抗藥性（MDR-TB）有使目前的抗結(jié)核菌藥物失效的危險(xiǎn)。產(chǎn)生抗藥性的主要原因和產(chǎn)生抗生素的抗藥性類(lèi)似。目前的抗結(jié)核藥物通常都需要連續(xù)服用六到八個(gè)月，而許多患者都不能完成整個(gè)療程，使病菌在低劑量的藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在世界范圍內(nèi)，有約4%的肺結(jié)核患者對(duì)多于一種的藥物有抵抗性。在某些東歐國(guó)家，約一半的結(jié)核病患者對(duì)至少一種藥物有抵抗性。另一個(gè)肺結(jié)核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺結(jié)核的幾率是常人的三十倍，大部分艾滋病患者都死于肺結(jié)核。
目前下一代抗結(jié)核病藥物的研發(fā)正在緊張進(jìn)行中。臨床實(shí)驗(yàn)中的有氟喹諾酮類(lèi)抗生素，以及卷曲霉素，環(huán)絲氨酸（惡唑霉素），利奈唑胺等抗生素。這些藥物顯示對(duì)具有多種藥物抗藥性（MDR-TB）的結(jié)核菌有殺傷力。
五十多年過(guò)去了，現(xiàn)在絕大多數(shù)醫(yī)生仍然認(rèn)為，在新的特效藥出現(xiàn)以前，異煙肼是治療結(jié)核病的一個(gè)不可缺少的主藥。對(duì)于有藥物敏感性的結(jié)核病人，異煙肼也是通常醫(yī)生最先開(kāi)的藥物，許多時(shí)候這是能夠最快挽救患者的生命的選擇。
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