慢性乙型肝炎防治指南/2005
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這是中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會于2005年聯(lián)合發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》。2010年新版請參看慢性乙型肝炎防治指南
關(guān)于乙肝的癥狀、檢查和治療方案等的更多和最新乙肝資訊請參考乙型肝炎主條目。
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱《指南》）。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強制性標(biāo)準(zhǔn)；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
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病原學(xué)
乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae），基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。
HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV-DNA進入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV-DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細(xì)胞質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負(fù)鏈DNA；再以負(fù)鏈DNA為模板，在HBV-DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽（衰）期長，很難從體內(nèi)徹底清除。
HBV含4個部分重疊的開放讀碼框（ORF），即前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、?。⊿）3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。
前C區(qū)和基本核心啟動子（BCP）的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子（TAG），不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）變異，即由YMDD變異為YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株。
S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染（occult HBV infection），表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制（血清HBV-DNA常<10E4拷貝/ml）。
根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A～H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型。基因型是否影響核苷（酸）類似物的療效尚未確定。
HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種（quasispecies），其確切的臨床意義有待進一步證實。
HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。
流行病學(xué)
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）。
我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3（主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū)）；基因型主要為C型和B型。
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播。圍生（產(chǎn)）期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播（Ⅰ）。經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等（Ⅰ）。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播（Ⅲ）。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高（Ⅰ）。由于對獻血員實施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括共用計算機等辦公用品）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲（蚊、臭蟲等）傳播未被證實。
自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復(fù)制期。免疫耐受期的特點是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV-DNA滴度較高（>10E5拷貝/ml），血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常，肝組織學(xué)無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV-DNA滴度>10E5拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低（非）復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學(xué)無明顯炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低（非）復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生（產(chǎn)）期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低（非）復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。
兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低（非）復(fù)制期的比例分別為50%和70%。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低（非）復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)。對一項684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年（1～18.4年）隨訪，進展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率分別為23%和4.4%。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數(shù)和脾腫大等。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBV-DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高。
HBV感染是肝細(xì)胞癌的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者。肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV-DNA持續(xù)高水平（≥10E5拷貝/ml）等。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌。但有少部分與HBV感染相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者無肝硬化證據(jù)。肝細(xì)胞癌家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。
預(yù)防
乙型肝炎疫苗預(yù)防
接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。
乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%。
對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗）。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。
對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs。
接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/ml，可給予加強免疫。
傳播途徑預(yù)防
大力推廣安全注射（包括針刺的針具），對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應(yīng)戴手套，嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強管理，性交時應(yīng)用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。
意外暴露HBV后預(yù)防
在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1、血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內(nèi)復(fù)查。
2、主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗（20μg），于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各20μg）。
對患者和攜帶者的管理
各級醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應(yīng)按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心（CDC）報告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者（該3種標(biāo)志物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。
對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療?；颊哂眠^的醫(yī)療器械及用具（如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等）應(yīng)嚴(yán)格消毒，尤其應(yīng)加強對帶血污染物的消毒處理。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者（見本《指南》“五、臨床診斷”），除不能獻血及從事國家有關(guān)規(guī)定的特殊職業(yè)（如服兵役等）外可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強隨訪。
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。
臨床診斷
有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：
慢性乙型肝炎
1、HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。
根據(jù)生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度（見2000年《病毒性肝炎防治方案》）
乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。
1、代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎?a href="/w/%E9%97%A8%E9%9D%99%E8%84%89%E9%AB%98%E5%8E%8B%E7%97%87" title="門靜脈高壓癥" class="mw-redirect">門靜脈高壓癥，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。
2、失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C級?；颊叱０l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白<35g/L，膽紅素>35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度（PTA）<60%。
亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。
攜帶者
1、慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA陽性者，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和進行相應(yīng)治療。
2、非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）<4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。
隱匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。
實驗室檢查
生化學(xué)檢查
1、ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。
2、膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），且≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。
3、凝血酶原時間（PT）及PTA：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預(yù)后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來表示此項指標(biāo)者，INR值的升高與PTA值的下降有同樣意義。
4、膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。
5、血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白/球蛋白比值降低。
6、甲胎蛋白（AFP）：明顯升高往往提示肝細(xì)胞癌，可用于監(jiān)測肝細(xì)胞癌的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進行綜合分析。
HBV血清學(xué)檢測
HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA）或化學(xué)發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。
為了解有無HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。
HBV DNA、基因型和變異檢測
1、HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。
2、HBV基因分型：常用的方法有：1）基因型特異性引物PCR法；2）限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；3）線性探針反向雜交法（INNO-LiPA）；4）PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；5）基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。
3、HBV耐藥突變株檢測：常用的方法有：1）HBV聚合酶區(qū)基因序列分析法；2）限制性片段長度多態(tài)性分析法（RFLP）；3）熒光實時PCR法；4）線性探針反向雜交法等。
影像學(xué)診斷
可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、電子計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)绺渭?xì)胞癌等。
病理學(xué)診斷
慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。
免疫組織化學(xué)法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV。
慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級（G）、纖維化程度的分期（S），可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效。
治療的總體目標(biāo)
慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。
抗病毒治療的一般適應(yīng)證
一般適應(yīng)證包括：1）HBV DNA≥10E5拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥10E4拷貝/ml）；2）ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；3）如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。
具有（1）并有（2）或（3）的患者應(yīng)進行抗病毒治療；對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。
應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。
抗病毒治療應(yīng)答
治療應(yīng)答包含多項內(nèi)容，有多種分類方法。
單項應(yīng)答
1、病毒學(xué)應(yīng)答（virological response）：指血清HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線下降≥2log10。
2、血清學(xué)應(yīng)答（serological response）：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
3、生化學(xué)應(yīng)答（biochemical response）：指血清ALT和AST恢復(fù)正常。
4、組織學(xué)應(yīng)答（histological response）：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。
時間順序應(yīng)答
1、初始或早期應(yīng)答（initial or early response）：治療12周時的應(yīng)答。
2、治療結(jié)束時應(yīng)答（end-of-treatment response）：治療結(jié)束時應(yīng)答。
3、持久應(yīng)答（sustained response）：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。
4、維持應(yīng)答（maintained response）：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或ALT正常。
5、反彈（breakthrough）：達到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
6、復(fù)發(fā)（relapse）：達到了治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
聯(lián)合應(yīng)答（combined response）
1、完全應(yīng)答（complete response，CR）：HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不到（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不出（PCR法）。
2、部分應(yīng)答（partial response，PR）：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA<10E5拷貝/ml，但無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
3、無應(yīng)答（non- response，NR）：未達到以上應(yīng)答者。
干擾素治療
薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經(jīng)普通干擾素α（普通IFNα）治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（雜交法）分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學(xué)病變程度呈正相關(guān)。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%～90%，但持久應(yīng)答率僅為10%～47%（平均24%）。有人報道，普通干擾素α療程至少1年才能獲得較好的療效。普通干擾素α（5MU皮下注射，每日1次）治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%。
國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇干擾素α-2a（40KD）治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（87%為亞洲人）48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；HBeAg陰性患者（60%為亞洲人）治療48周后隨訪24周，HBV DNA<2×10E4拷貝/ml的患者為43%，隨訪48周時為42%。亞太地區(qū)一項Ⅱ期臨床研究顯示，每周1次聚乙二醇干擾素α-2a（40KD）治療24周，隨訪24周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于普通干擾素α（32%:25%，P<0.05）。單用聚乙二醇干擾素α-2b（12KD）或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為29%。聚乙二醇干擾素α-2a（40KD）在我國已被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。
對普通干擾素α治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通干擾素α治療仍可獲得療效，亦可換用其他普通干擾素a亞型、聚乙二醇干擾素α-2a或核苷（酸）類似物治療。
干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素
有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：1）治療前高ALT水平；2）HBV DNA<2×10E8拷貝/ml；3）女性；4）病程短；5）非母嬰傳播；6）肝臟纖維化程度輕；7）對治療的依從性好；8）無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預(yù)測療效的主要因素。治療12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要。
干擾素治療的監(jiān)測和隨訪
治療前應(yīng)檢查：1）生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；2）血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；3）病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；4）對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；5）排除自身免疫性疾?。?）尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測以排除妊娠。
治療過程中應(yīng)檢查：1）開始治療后的第1個月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；2）生化學(xué)指，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；3）病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；4）其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應(yīng)先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；5）應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護。
干擾素的不良反應(yīng)及其處理
干擾素的主要不良反應(yīng)包括：
1、流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射干擾素α，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。
2、一過性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和[血小板]]減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤1.0×10E9/L，血小板<50×10E9/L，應(yīng)降低干擾素α劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×10E9/L，血小板<30×10E9/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。
3、精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察。抗抑郁藥可緩解此類不良反應(yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用干擾素α。
4、干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。
5、其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止干擾素治療。
干擾素治療的禁忌證
干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×10E9/L和治療前血小板計數(shù)<50×10E9/L。
干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素>51μmol/L特別是以間接膽紅素為主者。
核苷（酸）類似物治療
拉米夫定（lamivudine）
國內(nèi)外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100mg可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。
對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。
隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%），從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBV DNA和ALT水平升高，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA已批準(zhǔn)拉米夫定用于肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>
阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）
目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，應(yīng)用1、2、3年時的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000拷貝/ml）分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1%；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小，每日10mg，治療48～96周，約有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，對應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。
恩替卡韋（entecavir）
恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；Ⅲ期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制。對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%。我國SFDA已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。
應(yīng)用核苷（酸）類似物治療時的監(jiān)測和隨訪
治療前檢查：1）生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；2）病毒學(xué)標(biāo)志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；3）根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝組織學(xué)檢查。
治療過程中應(yīng)對相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：1）生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；2）病毒學(xué)標(biāo)志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；3）根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標(biāo)。
無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降<2log10者，應(yīng)改用其他抗病毒藥治療（可先重疊用藥1～3個月）。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。
免疫調(diào)節(jié)治療
免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全，對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷（酸）類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月。
其他抗病毒藥物及中藥治療
苦參素（氧化苦參堿）系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴(yán)格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。
中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。
關(guān)于聯(lián)合治療
1、不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎。對干擾素α、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究。
2、不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者。
3、有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進一步證實。
4、干擾素或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。
抗病毒治療的推薦意見
慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者
對慢性HBV攜帶者，應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進行治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3～6個月進行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN，且同時HBV-DNA陽性，可用干擾素α或核苷（酸）類似物治療。
HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者
對于HBV-DNA定量≥1×10E5拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用干擾素α（ALT水平應(yīng)<10×ULN）或核苷（酸）類似物治療。對HBV-DNA陽性但低于1×10E5拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療。
1、普通干擾素α：5MU（可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量），每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6個月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。
2、聚乙二醇干擾素α-2a：180μg，每周1次，皮下注射，療程1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。
3、拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時，如HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。
4、阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
5、恩替卡韋：0.5mg（對拉米夫定耐藥患者為1mg），每日1次口服。療程可參照拉米夫定。
HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者
HBV-DNA定量≥1×10E4拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI≥4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。由于難以確定治療終點，因此，應(yīng)治療至檢測不到HBV-DNA（PCR法），ALT復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1年。因需要較長期治療，最好選用干擾素α（ALT水平應(yīng)<10×ULN）或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療。對達不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV-DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。
1、普通干擾素α：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年。
2、聚乙二醇干擾素α-2a：180μg，每周1次，皮下注射，療程至少1年。
3、阿德福韋酯：10mg，每日1次口服，療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥。
4、拉米夫定：100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋。
5、恩替卡韋：0.5mg（對拉米夫定耐藥患者為1mg），每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。
代償期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg陽性者的治療指征為HBV-DNA≥10E5拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBV-DNA≥10E4拷貝/ml，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。
1、拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。
2、阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。
3、干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。
失代償期乙型肝炎肝硬化患者
治療指征為HBV-DNA陽性，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證。
對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。
應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者
對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑（特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素）治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。
肝移植患者
對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1～3個月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG（第1周每日800IU，以后每周800IU），并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔（一般抗-HBs谷值濃度至少大于100～150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml），但理想的療程有待進一步確定。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。
其他特殊情況的處理
1、普通干擾素α治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通干擾素α治療的療效很低?？稍囉镁垡叶几蓴_素α-2a或核苷（酸）類似物治療。
2、強化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通干擾素α，連續(xù)2～3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對此療法意見不一，因此不予推薦。
3、應(yīng)用核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”，建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物并重疊1～3個月或根據(jù)HBV-DNA檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用干擾素α（建議重疊用藥1～3個月）。
4、停用核苷（酸）類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷（酸）類似物治療。如無禁忌證，亦可用干擾素α治療。
兒童患者
12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通干擾素α治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3～6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療。
抗炎保肝治療
肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平。
抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。
抗纖維化治療
有研究表明，經(jīng)干擾素α或核苷（酸）類似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。
根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據(jù)報道，國內(nèi)多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范（GCP）進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進一步驗證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。
抗病毒治療的藥物選擇和流程
目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷（酸）類似物，并各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案（見流程圖）。
慢性乙型肝炎的抗病毒治療流程圖
患者隨訪
治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素（必要時）、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV-DNA，以后每3～6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。
對于持續(xù)ALT正常且HBV-DNA陰性者，建議每6個月進行HBV-DNA、ALT、AFP和B超檢查。對于ALT正常但HBV-DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV-DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。
對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是肝細(xì)胞癌高?；颊撸?gt;40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高），應(yīng)每3～6個月檢測AFP和腹部B超（必要時作CT或MRI），以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。對肝硬化患者還應(yīng)每1～2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。
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中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會 聯(lián)合制訂
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