氯喹
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氯喹（Chloroquine）從—1944年開始應(yīng)用于臨床；最初用來治療瘧疾，以后用途逐漸擴大。1951年，用于治療氯喹類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有一定效果。
目錄 |
基本資料
藥物名稱： 氯喹
藥物別名：
結(jié)構(gòu)式:
英文名稱： Chloroquine
藥物說明： 片劑：每片含磷酸氯喹0.075g；0.25g。注射液：每支129mg（鹽基80mg）（2ml）；250mg（鹽基155mg）（2ml）。 復(fù)方磷酸氯喹片（復(fù)方止瘧片）每片含磷酸氯喹110mg（鹽基66mg）和磷酸伯氨喹8.8mg（鹽基5mg）。1日1次，每次口服6片，連服3日?！ ?/p>
功用作用
本品及其他4-氨基喹啉類抗瘧藥（如哌喹、氨酚喹等）主要對瘧原蟲的紅內(nèi)期起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程或阻礙了其內(nèi)吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死
亡。 本品能有效地控制瘧疾癥狀發(fā)作。對紅外期無作用，不能阻止復(fù)發(fā)，但因作用較持久，故能使復(fù)發(fā)推遲（惡性瘧因無紅外期，故能被根治）。對原發(fā)性紅外期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預(yù)防，也不能阻斷傳播。
目前臨床發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分惡性瘧原蟲對本品產(chǎn)生了耐藥性，使本品療效降低，因此在很多情況下需改用其它抗瘧藥或聯(lián)合用藥。
本品口服后，腸道吸收快而充分，僅8％經(jīng)糞便排出。服藥后1～2小時血濃度即達(dá)高峰，t1/2為48小時。能貯存于內(nèi)臟組織中，可在紅細(xì)胞內(nèi)濃集，大部在肝內(nèi)代謝，排泄較慢，故作用持久。
應(yīng)用
本品主要用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制瘧疾癥狀。還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結(jié)締組織病等。另可用于治療光敏性疾患，如日曬紅斑癥?！ ?/p>
用法用量
（1）口服，控制瘧疾發(fā)作，首劑1g，第2、3日各服0.5g。如與伯氨喹合用，只需第1日服本
品1g。小兒首次16mg／kg（高熱期酌情減量，分次服），6～8小時后及第2～3日各服8mg／kg。肌內(nèi)注射，1日1次，每次～3mg／kg，靜脈滴注：臨用前用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液500ml稀釋后緩慢滴注，每次～3mg／kg。
（2）瘧疾癥狀抑制性預(yù)防，每周服1次，每次g。小兒每周8mg／kg。
（3）抗阿米巴肝膿腫 每1、2日，每日～3次，每次服0.5g，以后每日g，連用2～3周。
（4）治療結(jié)締組織病 對盤形紅斑狼瘡及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，開始劑量1日～2次，每次g，經(jīng)2～3周后，如癥狀得到控制，改為1日～3次，每次量不宜超過0.25g，長期維持。對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，用皮質(zhì)激素治療癥狀緩解后，可加用氯喹以減少皮質(zhì)激素用量?！ ?/p>
注意事項
（1）服藥后可有食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉等反應(yīng)；還可出現(xiàn)皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛發(fā)變白，濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬；頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯亂、視野縮小、角膜及視網(wǎng)膜變性等。
（2）有時可見白細(xì)胞減少，如減至4000以下應(yīng)停藥。
（3）本品無收縮子宮作用，但可能使胎兒耳聾、腦積水、四肢缺陷，故孕婦忌用。
（4）對少數(shù)病人，可引起心律失常，嚴(yán)重者可致阿-斯綜合征，值得重視，若不及時搶救，可能導(dǎo)致死亡。
（5）長期使用，可產(chǎn)生抗藥性（多見于惡性瘧）。如用量不足，惡性瘧常在2～4周內(nèi)復(fù)燃，且易引起抗藥性。
（6）本品對角膜和視網(wǎng)膜有損害，因此長期服用本品治療以前，應(yīng)先作眼部詳細(xì)檢查，排除原有病變，60歲以上患者宜勤檢查，以防視力功能損害。長期維持劑量每日以0.25g或其以下為宜，療程不超過1年。
藥理作用
經(jīng)氯奎作用，瘧原蟲的核碎裂，細(xì)胞漿出現(xiàn)空泡，瘧色素聚成團塊。已經(jīng)知道喹并不能直接殺死瘧原蟲，但能干擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強的結(jié)合力，通過喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氯基與DNA的
鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標(biāo)記氯喹的實驗證明，受感染的紅細(xì)胞能使氯喹大量積聚其內(nèi)，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯
喹濃集的量與食物泡內(nèi)的pH有關(guān)，食物內(nèi)的pH為酸性（分解血紅蛋白最適pH為4），可導(dǎo)致堿性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內(nèi)的氫離子，因此更提高了食物泡內(nèi)的pH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導(dǎo)致瘧原蟲生長發(fā)育所必需的氨基酶缺乏，并引起核糖核酸崩解，此外，氯喹還能干擾脂肪酸進入磷酯，控制谷氨酸脫氫酶己糖激酶等。近年來有人認(rèn)為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉Ⅸ(FP)，可以損害紅細(xì)胞，并與氯喹形成復(fù)合物來介導(dǎo)氯喹的化療作用。推測原蟲體內(nèi)具有一種或多種受體，即“FP結(jié)合物”，可能是一種白蛋白，可與FP結(jié)合，形成無毒性的復(fù)合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機理可能是將“FP結(jié)合物”與FP分開，并形成有毒性氯喹-FP復(fù)合物，從而發(fā)揮其抗瘧作用。由于受體改變，使氯喹失去應(yīng)有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗藥性的原因之一。氯喹主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，經(jīng)48～72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預(yù)防及中斷傳播之用?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
氯喹口服后，腸道吸收快而充分，服藥后l～2小時血中濃度最高。約55％的藥物在血中與血漿成分結(jié)
合。血藥濃度維持較久，T1/2為2.5～10日。氯喹在紅細(xì)胞中的濃度為血漿內(nèi)濃度的10～20倍，而被瘧原蟲侵入的紅細(xì)胞內(nèi)的氯喹濃度，又比正常的高約25倍。氯喹與組織蛋白結(jié)合更多，在肝、脾、腎、肺中的濃度高于血漿濃度達(dá)200～700倍。在腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿濃度的10～30倍。氯喹在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化是在肝中進行的，其主要代謝產(chǎn)物是去乙基氯喹，此物仍有抗瘧作用。小部分（10～15％）氯喹以原形經(jīng)腎排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，堿化而降低。約8％隨糞便排泄，氯喹也可由乳汁中排出?！ ?/p>
適應(yīng)癥
用于治療惡性瘧、間日瘧及三日瘧。也可用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏感性疾病（如日曬紅斑）等。本品主要本品主要用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制瘧疾癥狀。不能阻止復(fù)發(fā)，但因作用較持久，故能使復(fù)發(fā)推遲。也不能作瘧疾的預(yù)防和阻斷傳播。對惡性瘧疾有根治效果，但近年來發(fā)現(xiàn)有某些瘧疾對本品產(chǎn)生抗藥性，使療效降低，因而需改用其他抗瘧藥或采用聯(lián)合用藥。還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結(jié)締組織病等。另可用于治療光敏性疾患，如日盼紅斑癥?！ ?/p>
不良反應(yīng)
1.本品用于治療瘧疾時，不良反應(yīng)較少，口服一般可能出現(xiàn)的反應(yīng)有：頭昏、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴、煩躁等。反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。
2.在治療肺吸蟲病、華支睪吸蟲病及結(jié)締組織疾病時，用藥量大，療程長，可能會有較重
的反應(yīng)，常見者為對眼的毒性，因氯喹可由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后可消失。
華支睪吸蟲病
3.本品可在視網(wǎng)膜聚集，久服可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，出現(xiàn)暗點，影響視力，常為不可逆。
4.氯喹還可損害聽力，妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍等。
5.氯喹偶可引起竇房結(jié)的抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時可發(fā)生阿斯綜合征，而導(dǎo)致死亡。
6.本品尚可導(dǎo)致藥物性精神病、白細(xì)胞減少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剝脫性皮炎、牛皮癬、毛發(fā)變白、脫毛、神經(jīng)肌肉痛等。
7.溶血、再障、可逆性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少等較為罕見。
可引起胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。搔癢，剝脫性皮炎，頭痛，眩暈，耳鳴，嗜睡。白細(xì)胞減少，紫癜，脫發(fā)。個別病例肌肉無力，驚厥，心律失常，精神失常或錯亂，抑郁。劑量過大時引起視網(wǎng)膜病，失明，抽搐，心源性虛脫，心臟停博，房室傳導(dǎo)阻滯，呼吸停止乃至死亡。周圍神經(jīng)炎，停藥后癥狀消失。有發(fā)生下肢痙攣性錐體綜合征者。在兒童或青年人可見有錐體外系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為不隨意運動，如眼球異常運動、牙關(guān)緊閉、斜頸、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，常出現(xiàn)在服常用劑量后幾小時之內(nèi)?？梢娪?a href="/w/%E8%BD%AF%E8%85%AD" title="軟腭">軟腭粘膜色素沉著（周身色素沉著的一部分），口腔炎，有時為口腔頰部粘膜潰瘍。有發(fā)生再生不良性貧血者。視網(wǎng)膜病是重要的不良反應(yīng)，臨床典型表現(xiàn)為“靶中心眼（Bull’seye）”，即視網(wǎng)膜中心凹是完整的，周圍繞有脫色素環(huán)，并被散在的色素增多
視網(wǎng)膜病
區(qū)所包圍。此時視網(wǎng)膜血管收縮，周圍的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞有變化及視神經(jīng)萎縮。在早期可見視網(wǎng)膜黃斑部色素上皮細(xì)胞改變，外圍視網(wǎng)膜病變可能是首先的表現(xiàn)。另一征候是單側(cè)黃斑旁水腫。也可發(fā)生閱讀困難、暗點、怕光、閃光及視力銳敏度減低。氯喹所致的視網(wǎng)膜病的預(yù)后是嚴(yán)重的，早期停藥可改善，繼續(xù)用藥則惡化，視力進行性減退。有發(fā)生破裂性視網(wǎng)膜剝離、雙顳側(cè)偏盲者。長期服藥可發(fā)生復(fù)視及調(diào)節(jié)機能喪失，但是可逆的。氯喹及其同類藥物可引起角膜病變，因為角膜上皮細(xì)胞有高濃度的藥物蓄積。裂隙燈檢查，發(fā)現(xiàn)角膜有彌漫性散在的點狀混濁，有時在角膜中心下部呈條狀混濁，在基質(zhì)上見有粗的黃綠色線條。停止治療后，角膜病變常是可逆的。耳的并發(fā)癥是罕見的，大劑量時可發(fā)生耳鳴或神經(jīng)性耳聾，常是不可逆的，多在治療幾周后耳聾才明顯。 皮膚
此藥可致皮膚損傷及多種類型皮疹，對日光敏感及光過敏性皮炎。此藥可使遲發(fā)性皮膚卟啉癥患者誘發(fā)一過性周身性反應(yīng)伴有明顯的卟啉尿及AST升高。很少見有軟腭、面部、脛骨前皮膚出現(xiàn)藍(lán)黑色色素沉著伴視網(wǎng)膜病，指甲床呈棕色并伴有藍(lán)灰色條紋，在肩、頸部及眼周圍有暗灰色色素沉著。有時也可出現(xiàn)皮膚脫色，頭發(fā)、眼眉及眼毛脫落，口腔粘膜紅斑伴水皰及潰瘍。
用藥禁忌
1.肝腎功能不全、心臟病、重型多型紅斑、血卟啉病、牛皮癬及精神病患者慎用。
2.本品可引起胎兒腦積水、四肢畸形及耳聾，故孕婦禁用。妊娠初期用可致畸，孕婦忌用。因氯喹及其同類藥物在肝內(nèi)蓄積，有肝病者應(yīng)用時應(yīng)小心。此藥對卟啉癥患者特別危險。對缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發(fā)生溶血的危險性極大。兒童對此藥的毒性特別敏感。此藥可使牛皮癬發(fā)作加重或促使有牛皮癬史者再發(fā)作。
相互作用
③本品對神經(jīng)肌肉接頭有直接抑制作用，鏈霉素可加重此副作用；
④洋地黃化后應(yīng)用本品易引起心臟傳導(dǎo)阻滯；
⑥本品與伯氨喹合用可根治間日瘧。氯喹、伯氨喹及氨苯砜合用可防止缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者發(fā)生溶血性貧血。
1.與伯氨喹合用時，部分患者可產(chǎn)生嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，如改為序貫服用，效不減而不良反應(yīng)降低。
2.與氯丙嗪等對肝有損傷的藥物合用可加重肝臟負(fù)擔(dān)；與保泰松合用，易引起過敏性皮炎；與氯化銨合用可加速排泄而降低血中濃度；須注意?！ ?/p>
相關(guān)信息
據(jù)《科學(xué)》雜志在線報道，近日，在非洲馬拉維，科學(xué)家實驗證實一種抗瘧疾藥物——氯喹在抗寄生蟲治療中依然有效。在此之前，曾有研究說，引起瘧疾的寄生蟲——惡性瘧原蟲因?qū)β揉a(chǎn)生了抗藥性，而使后者形同虛設(shè)。
研究人員日前在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表文章說，在對馬拉維商業(yè)中心——布
蘭泰爾的80個沒有并發(fā)癥的瘧疾病例進行治療時，氯喹治愈了79名患者。
氯喹曾經(jīng)是一種抗瘧疾的奇跡藥物；由于廉價、使用方便和副作用小曾在歐洲南部和美國南部根除疾病方面扮演重要角色。但人們也為氯喹的廣泛應(yīng)用付出了高昂的代價，上世紀(jì)70年代和80年代，在南美、亞洲蔓延并迅速波及整個非洲的瘧疾產(chǎn)生了抗藥性，很快人們對瘧疾便無計可施。
馬拉維是正式改變瘧疾治療方針的首批國家之一——1993氯喹
在馬拉維被棄用。沒有人認(rèn)為氯喹會再對瘧疾起作用，但幾年前，科學(xué)家對瘧疾抗藥物分子機制的分析使情況發(fā)生了突變，在很多國家，瘧疾的抗藥性消失了。經(jīng)過對成人瘧疾患者進行藥物治療實驗，發(fā)現(xiàn)藥物可以清除寄生蟲。這項新的研究是美國巴爾的摩市馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院瘧疾研究專家MiriamLaufer和ChristopherPlowe與他們的同事完成的，初步的藥物實驗在最需要藥物治療的急性兒童瘧疾感染者身上進行。 專家們將這些患有瘧疾的孩子們分為兩組，分別給與氯喹和馬拉維主要抗瘧藥物——周效磺胺進行治療，氯喹對80名患病孩子中的79名起到了治療作用，平均只需要2.6天就可以清除這些孩子血液中的寄生蟲；而作為對照，周效磺胺對另外一組的80名患病兒童中的71名孩子沒有起到治療作用（當(dāng)然，這些孩子們最終也得到了后續(xù)治療，并全部康復(fù)）。
“這并不意味著馬拉維應(yīng)該重新起用氯喹”，Plowe強調(diào)說，“在抗藥性的威脅下，馬拉維像一個被大海包圍的極敏感的孤島，如果氯喹被廣泛應(yīng)用，這些寄生蟲會再次產(chǎn)生抗藥性。馬拉維應(yīng)該跟隨世界標(biāo)準(zhǔn)，在這些寄生蟲產(chǎn)生抗藥性之前，采用最新的、更有效的以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療藥物。”假如能跳出這個循環(huán)，氯喹可以再現(xiàn)輝煌，這也啟示研究人員用同樣的原理去研究其他抗藥性瘟疫以及藥物的研發(fā)。
“結(jié)果導(dǎo)致了另外一場爭論——如何將氯喹應(yīng)用于非洲抗瘧疾的戰(zhàn)役之中。”位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的美國國家傳染病和過敏癥研究所瘧疾遺傳學(xué)專家ThomasWellems說?！白詈玫霓k法是，以合理的價格將以青蒿素為基礎(chǔ)的最新聯(lián)合治療方法廣泛應(yīng)用于臨床。”Plowe說。
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