泛素
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泛素(ubiquitin)是一種存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的小蛋白。它的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)，使其被水解。當(dāng)附有泛素的蛋白質(zhì)移動(dòng)到桶狀的蛋白酶的時(shí)候，蛋白酶就會(huì)將該蛋白質(zhì)水解。泛素也可以標(biāo)記跨膜蛋白，如受體，將其從細(xì)胞膜上除去。
泛素76個(gè)氨基酸組成，分子量大約8500道爾頓。它在真核生物中具有高度保留性，人類和酵母的泛素有96%的相似性。
需要被蛋白酶體降解的蛋白質(zhì)會(huì)先被連接上泛素作為標(biāo)記，即蛋白質(zhì)上的一個(gè)賴氨酸與泛素之間形成共價(jià)連接。這一過程是一個(gè)三酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即需要有由三個(gè)酶
酶E1、E2、E3的結(jié)構(gòu)。
催化的一系列反應(yīng)的發(fā)生，整個(gè)過程被稱為泛素化信號(hào)通路。在第一步反應(yīng)中，泛素活化酶（又被稱為E1）水解ATP并將一個(gè)泛素分子腺苷酸化。接著，泛素被轉(zhuǎn)移到E1的活性中心的半胱氨酸殘基上，并伴隨著第二個(gè)泛素分子的腺苷酸化。被腺苷酸化的泛素分子接著被轉(zhuǎn)移到第二個(gè)酶，泛素交聯(lián)酶（E2）的半胱氨酸殘基上。最后，高度保守的泛素連接酶（E3）家族中的一員（根據(jù)底物蛋白質(zhì)的不同而不同）識(shí)別特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化泛素分子從E2上轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。靶蛋白在被蛋白酶體識(shí)別之前，必須被標(biāo)記上至少四個(gè)泛素單體分子（以多泛素鏈的形式）。因此，是E3使得這一系統(tǒng)具有了底物特異性。 E1、E2和E3蛋白的數(shù)量依賴于生物體和細(xì)胞類型，人體中就存在大量不同的E3蛋白，這說明泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可以作用于數(shù)量巨大的靶蛋白。
多泛素化后的蛋白質(zhì)是如何被蛋白酶體所識(shí)別的，還沒有完全弄清。泛素受體蛋白的N末端具有一個(gè)類泛素結(jié)構(gòu)域，以及一至多個(gè)泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。類泛素結(jié)構(gòu)域可以被19S調(diào)節(jié)顆粒所識(shí)別，而泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域可以通過形成三螺旋束來結(jié)合泛素。這些受體蛋白可能能夠結(jié)合多泛素化的蛋白質(zhì)并將其攜帶到蛋白酶體，而關(guān)于這種結(jié)合的特異性和調(diào)控機(jī)制還不清楚。
最終，被標(biāo)記的蛋白質(zhì)被蛋白酶分解為較小的多肽、氨基酸以及可以重復(fù)使用的泛素。
2004年，阿龍.切哈諾沃、阿夫拉姆.赫什科、歐文.羅斯因發(fā)現(xiàn)了泛素調(diào)解的蛋白質(zhì)降解過程而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
泛素小史
作者簡介：田中啟二，1976年從德島大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究科大學(xué)院博士課程中途退學(xué)，經(jīng)過德島大學(xué)酶研究所助手，酶科學(xué)研究中心助教授，從96年起東京都醫(yī)學(xué)院研究機(jī)構(gòu)東京都臨床醫(yī)學(xué)綜合研究所分子腫瘤學(xué)研究部門部長，2002年至今任同研究所副所長。
譯者前言：當(dāng)初引起我翻譯這篇文章的沖動(dòng)是因?yàn)樗麑懙煤芎?，使我有一種想好故事大家分享的想法。但凡是說起容易，做起來難，各種專業(yè)名詞和本人并不高的日語水平，使得這片并不長的文章的翻譯時(shí)間拖了又拖。盡管我盡了最大努力，我仍然無法確定內(nèi)容的權(quán)威性，大家最好僅僅當(dāng)做一個(gè)故事，而對(duì)細(xì)節(jié)的正確與否請(qǐng)放過。
1 泛素發(fā)現(xiàn)的前夜
現(xiàn)在回想泛素的發(fā)現(xiàn)，不能不提到兩個(gè)先驅(qū)性的研究。泛素的發(fā)現(xiàn)最早要回溯到半個(gè)世紀(jì)前，1953年，Simpson 利用當(dāng)時(shí)普及的放射性同位素進(jìn)行代謝實(shí)驗(yàn)，發(fā)表了“生物細(xì)胞中的蛋白質(zhì)分解中需要代謝能量即需要ATP的加水分解”的論文。但是，這個(gè)劃時(shí)代的研究，在以后的很長一段時(shí)間里，被人忽視了。在當(dāng)時(shí)熱力學(xué)的世界觀中，加水分解反應(yīng)是產(chǎn)能反應(yīng)，與需要能量的合成反應(yīng)不同，這個(gè)過程是不需要能量的。另一個(gè)先驅(qū)性的研究是Goldberg等的論文（1977），他們報(bào)道在試管內(nèi)再現(xiàn)Simpson所觀察到的現(xiàn)象。這篇論文喚醒了在圖書館底沉睡的Simpson的發(fā)現(xiàn)。Goldberg等報(bào)道網(wǎng)織紅細(xì)胞的提取液中加入ATP顯著促進(jìn)了蛋白質(zhì)的分解，也就是伴隨著蛋白分解有能量的消耗。這個(gè)發(fā)現(xiàn)中，選擇網(wǎng)織紅細(xì)胞是獨(dú)具慧眼的。Goldberg等注意到網(wǎng)織紅細(xì)胞向紅細(xì)胞最終分化時(shí)候，不再需要的核，細(xì)胞器，溶酶體等細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)快速分解，也就是在蛋白質(zhì)合成活躍的網(wǎng)織紅細(xì)胞中，其分解活性也非常高?？梢赃@么說，這個(gè)選擇決定了一切。實(shí)際上，如果不是在網(wǎng)織紅細(xì)胞的提取液中加入ATP，離體進(jìn)行Simpson 的實(shí)驗(yàn)觀察，泛素的發(fā)現(xiàn)可能還要等上好多年。ATP依賴性的蛋白分解在在體情況的發(fā)現(xiàn)，暗示了其生化學(xué)的可能機(jī)制。
上面的研究和其他關(guān)于蛋白質(zhì)分解的不可思議現(xiàn)象開始吸引人們的目光。1960年代前期，發(fā)現(xiàn)了充滿了加水分解酶細(xì)胞器--溶酶體，因此其被認(rèn)為蛋白分解的主要器官。但是溶酶體的非選擇性破壞方式難以說明在細(xì)胞器中壽命和表達(dá)水平千差萬別的蛋白質(zhì)個(gè)體間的矛盾。不過在當(dāng)時(shí)，這只是少數(shù)意見并逐漸銷聲匿跡了。但在70年代，隨著溶酶體機(jī)能抑制劑的開發(fā)，經(jīng)過這些試劑處理過的細(xì)胞仍然有恒定的蛋白質(zhì)分解難以抑制，表明了存在與溶酶體不同的蛋白分解系統(tǒng)，基于這些觀察，當(dāng)時(shí)稱之為“非溶酶體的蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)”。沒過多久，這個(gè)“非溶酶體的蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)”與前面所提到的“ATP依賴性的蛋白分解系統(tǒng)”便合二為一了。
為了保持溶酶體和細(xì)胞器內(nèi)的酸性pH值，需要代謝能量，但這些能量是來自膜型的ATP泵（ATPase）的作用，與Goldberg等所觀察到的細(xì)胞質(zhì)的能量消耗的機(jī)制是完全不同的。實(shí)際上，像大腸桿菌這樣的不含細(xì)胞器的原核生物的蛋白質(zhì)分解也是需要代謝能量的，由此明確了ATP依賴性蛋白水解酶系和溶酶體系統(tǒng)是相互獨(dú)立存在的。接著，在大腸桿菌內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ATP依賴性的蛋白水解酶的Lon酶(共有絲氨酸蛋白水解酶和ATP泵酶結(jié)構(gòu)的多功能酶)。Goldberg等人從Lon酶的經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，堅(jiān)信真核細(xì)胞中也存在ATP依賴性的蛋白水解酶，而在當(dāng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)并建立了網(wǎng)織紅細(xì)胞系統(tǒng)的Goldberg團(tuán)隊(duì)對(duì)探明ATP依賴性機(jī)制也擁有絕對(duì)的信心，但在這場大戲中確有意想不到的劇情出現(xiàn)，將他們所預(yù)想奪取到的“探明在真核細(xì)胞中ATP依賴性的蛋白質(zhì)分解機(jī)制”的光榮全部奪走，打破Goldberg團(tuán)隊(duì)美夢的就是巨星Hershko和Varshavsky.
2 從APF-1的認(rèn)定到泛素的發(fā)現(xiàn)
Hershko在60年代后期，在以倡導(dǎo)“誘導(dǎo)酶”而聞名的Tomkin研究室中報(bào)告了類固醇激素誘導(dǎo)的酪氨酸轉(zhuǎn)移酶的半衰期顯著縮短，其分解代謝需要能量。1971年，他回到了祖國以色列，繼續(xù)進(jìn)行蛋白質(zhì)分解的研究，1977年受到使用網(wǎng)織紅細(xì)胞的Goldberg等人的“ATP依賴性的蛋白分解系統(tǒng)”等相關(guān)論文的啟發(fā)，同當(dāng)時(shí)是研究生的Ciechanover一同進(jìn)行探明其機(jī)制的工作。他們采用化學(xué)方法分離，純化網(wǎng)織紅細(xì)胞提取液中的階段性的相關(guān)因子。很快的，在1978年得到了通過DEAE-cellulose方法的“階段1”和采用吸附高濃度鹽析的“階段2”。 幸運(yùn)的是，這些操作只是通常的為了將紅血球內(nèi)大量的血紅蛋白除去的生化學(xué)解析方法。階段1和階段2單獨(dú)幾乎難以見到ATP的促進(jìn)效應(yīng)，但當(dāng)二者混合時(shí)，可以觀察到ATP的促進(jìn)效應(yīng)。這個(gè)結(jié)果，顯示了ATP依賴性的蛋白質(zhì)分解路徑是復(fù)合的，并以簡報(bào)的形式刊載在BBRC(1978)上。他們將這篇小論文作為自己最值得自豪的業(yè)績，即便在現(xiàn)在的講演中，也常常提及。
此后不久，在階段1中成功提純ATP-dependent proteolysis factor(APF-1)。APF-1是熱穩(wěn)定性很好的小分子蛋白。當(dāng)時(shí)推想，APF-1是階段2內(nèi)存在的尚未認(rèn)定的蛋白水解酶的活化因子，采用I125標(biāo)記的APF-1以檢測其相互作用的分子。但結(jié)果出現(xiàn)了令人驚奇的現(xiàn)象，125I -APF-1是以高分子梯狀出現(xiàn)的，而且明確了這個(gè)修飾反應(yīng)在ATP加水分解反應(yīng)中是必要的?，F(xiàn)在這個(gè)現(xiàn)象作為聚泛素化的現(xiàn)象是很自然的事情，但在當(dāng)時(shí)不難想象他們驚訝的程度。與原來的預(yù)想不同，1980年，APF-1被認(rèn)為是底物蛋白質(zhì)與所消耗的能量共價(jià)結(jié)合的產(chǎn)物。
現(xiàn)在有必要介紹一下泛素的研究歷史，最初在1975年，Goldstein把它當(dāng)作胸腺激素的一種發(fā)現(xiàn)的，但不久就明確了其不過是標(biāo)本中混入的物質(zhì)，也就是說，泛素是一種“被錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)的分子”。但是正是在這個(gè)研究，創(chuàng)造了“泛素”這個(gè)名字得以流傳史冊(cè)。Goldstein等人，為了強(qiáng)調(diào)這個(gè)物質(zhì)在所有的組織細(xì)胞中普遍存在，即其普遍性（ubiquity）,稱其為泛素（ubiquitin）。在1977年，Goldknopf和Busch在細(xì)胞周期的研究中認(rèn)定了在染色體的組蛋白2A中與其異肽鏈結(jié)合的分子為泛素。這篇“泛素與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合”文章為明確泛素修飾反應(yīng)機(jī)制帶來了光明。接著，在1980年，Hershko與其共同研究者一道證明了APF-1和泛素是同一物質(zhì)。再次驗(yàn)證了泛素的功能。
3 Hershko的泛素假說
很快Hershko和Ciechanover提出了泛素在蛋白質(zhì)分解中所起的基本作用的假說：泛素通過E1（活化酶）,E2（結(jié)合酶）,E3（連接酶）的多級(jí)反應(yīng)，與目標(biāo)蛋白共價(jià)結(jié)合，多數(shù)泛素分子枝狀連接，形成聚泛素鏈，而聚泛素鏈成為蛋白水解酶攻擊的標(biāo)記，被捕捉到的目標(biāo)蛋白被迅速的分解。這個(gè)“泛素假說”后來得到廣泛的稱贊。這個(gè)假說的要點(diǎn)在于代謝能量是泛素活化所必須的，從概念上講，ATP的消耗在了蛋白分解的信號(hào)形成上了。這個(gè)假說，對(duì)于Goldberg等人所預(yù)想的ATP依賴性的蛋白水解酶的概念完全不同，這種對(duì)能量依賴性蛋白質(zhì)分解機(jī)制的解釋不亞于晴天驚雷。有必要說明的是，這一系列的研究的是由生物化學(xué)方法所取得的，而和當(dāng)時(shí)蓬勃發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)并無關(guān)聯(lián)。
在Hershko和Ciechanover提出泛素假說的最初5年間竟然沒有競爭對(duì)手的出現(xiàn)，這在和平年代里是極為罕見的。當(dāng)然，這也與當(dāng)時(shí)大家都難以相信這種“當(dāng)時(shí)難以想象的現(xiàn)象”有關(guān)，對(duì)于他們的假說的可信度人們總是投去懷疑的目光。這也是獨(dú)創(chuàng)性到達(dá)了超世的境界，高處不勝寒的典型例子。但這種獨(dú)創(chuàng)性過高的同時(shí)也常常帶了些不幸。由于其超出常識(shí)，Nature,Science等世界超一流的雜志也不相信他們的發(fā)現(xiàn)，在很長一段時(shí)間內(nèi)拒絕刊登。
4 Varshavsky的遺傳學(xué)的研究
對(duì)于泛素系統(tǒng)離體作用的證明中，貢獻(xiàn)最大的是Varshavsky和他的共同研究者，其門生很多，（Finley, Jentsch, Hochstrasser 等），現(xiàn)在仍然作為這個(gè)世界的帶頭人活躍著。Varshavsky在1977年，從原蘇聯(lián)莫斯科染色體研究所移居到了美國波士頓的MIT（麻省理工）。當(dāng)時(shí)他主要在進(jìn)行染色體的研究，由于這個(gè)關(guān)系，他注意到了Goldknopf和Busch關(guān)于泛素修飾的報(bào)告，并且圍繞泛素化的組蛋白H2A的染色體相關(guān)機(jī)能進(jìn)行了研究。以這個(gè)為契機(jī)，1980年左右 ，Varshavsky開始使用出芽酵母的逆遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)泛素系統(tǒng)進(jìn)行研究。接著，將Hershko等在生化學(xué)所認(rèn)定的E1,E2,E3等酶群所對(duì)應(yīng)的酵母基因一個(gè)一個(gè)的分離出來。這些研究將明確了泛素鏈作為細(xì)胞體內(nèi)實(shí)際分解信號(hào)的機(jī)能，將“泛素假說”的假說在文字上去掉了。同時(shí)他們以一連串的遺傳學(xué)的研究取得了關(guān)于泛素系統(tǒng)相關(guān)的許多前瞻性的研究 成果。在當(dāng)時(shí)，這一連串在Nature, Science, Cell雜志上發(fā)表的論文，在5年間席卷蛋白質(zhì)分解的世界?？紤]到他們的研究對(duì)后來人的影響，他們的工作是值得大加贊揚(yáng)的。
5 蛋白質(zhì)水解酶體的發(fā)現(xiàn)
作為精彩的范例，“泛素假說”從能量依賴性的蛋白質(zhì)分解機(jī)制的觀點(diǎn)來看，仍然有一個(gè)重大的缺陷，這就是泛素修飾只是ATP消耗的一個(gè)裝置而已。1983年，筆者和Goldberg通過證明泛素修飾后的蛋白質(zhì)分解仍然需要ATP的加水分解，因而主張“在蛋白質(zhì)分解的過程中ATP依賴性的2段學(xué)說”。也就是說，雖然已經(jīng)證明泛素以能量依賴性的信號(hào)附加機(jī)制，作為蛋白水解酶的攻擊標(biāo)識(shí)這個(gè)概念是正確的，但是實(shí)際上泛素修飾后的蛋白質(zhì)分解仍然需要能量。這個(gè)假說的要點(diǎn)在于作為第二個(gè)ATP的消耗的分子機(jī)制，與原核生物一樣，真核生物也存在著同樣的ATP依賴性蛋白水解酶。這意味著在泛素登場前Goldberg的預(yù)測，一半是正確的。這個(gè)推斷帶來了稱為蛋白水解酶體的ATP 依賴性的蛋白水解酶的發(fā)現(xiàn)。蛋白水解酶體最早出現(xiàn)在科學(xué)雜志上是1988年，但搞明白它的分子結(jié)構(gòu)是在10多年以后。花費(fèi)如此長的時(shí)間的理由在于這個(gè)酶體是一個(gè)分子量達(dá)到250萬，總的亞基數(shù)達(dá)100個(gè)的生命科學(xué)史上最大最復(fù)雜的分子集合體。
蛋白質(zhì)水解酶體是和已知的蛋白水解酶從概念上完全不同的新奇酶體，它的發(fā)現(xiàn)路程，可以稱得上是一部電視連續(xù)劇。筆者作為這個(gè)酶體發(fā)現(xiàn)及其之后的研究進(jìn)展的當(dāng)事人之一，很遺憾將不能在這里講述“蛋白質(zhì)水解酶發(fā)現(xiàn)故事”，不過，有興趣的讀者可以去看看我的個(gè)人主頁（http://www.rinshoken.or.jp）。（譯者注：日文的）
6 泛素生物學(xué)研究的點(diǎn)火點(diǎn)
本文講述的不過是泛素發(fā)現(xiàn)的故事，對(duì)于其后泛素研究的進(jìn)展，是難以用一言兩語概括的。有關(guān)泛素依賴性蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)的生物學(xué)飛躍發(fā)展，而由這種突破所帶來的是發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的疾病和患者也是愈來愈多。本文只想記述有關(guān)其生物學(xué)發(fā)現(xiàn)前驅(qū)性研究的一個(gè)例子。1980年，在進(jìn)行細(xì)胞周期研究的一個(gè)日本團(tuán)隊(duì)（東京大學(xué)名譽(yù)教授山田正篤等）分離了可以誘導(dǎo)染色體異常凝固的溫度感受性的變異細(xì)胞ts85，并報(bào)告了在將這個(gè)細(xì)胞進(jìn)行非限制溫度下培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)修飾組蛋白H2A的泛素消失。當(dāng)時(shí)，對(duì)組蛋白泛素化研究的Varshavsky，注意到了這篇論文，獲得了ts85細(xì)胞，證實(shí)了ts85細(xì)胞存在泛素活化酶E1的變異，并使用這種細(xì)胞證明了泛素參與短壽命蛋白質(zhì)分解的。這篇1984年的報(bào)告是最初關(guān)于泛素系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)生理機(jī)能的里程碑式的論文。同時(shí)對(duì)ts85細(xì)胞研究也成為了研究泛素在控制細(xì)胞周期中重要性的重要手段。
1983年，Hunt發(fā)現(xiàn)了在細(xì)胞分裂期間周期性變動(dòng)的蛋白質(zhì)CyclinB, 接著在1991年，由Hershko團(tuán)隊(duì)和Kirschner各自獨(dú)立發(fā)表了CyclinB的周期性分解和泛素依賴性蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)相關(guān)的論文，細(xì)胞周期的研究從此掀開了新的一頁。接著，Hershko通過生化學(xué)的方法分離出CyclinB泛素化的E3連接酶，命名為cyclosome。這個(gè)多少有些夸大其詞的名稱來自能夠檢測到泛素化的CyclinB與其有20S的巨大分別。但是cyclosome最初也被投以懷疑的眼光?！八^E3酶會(huì)不會(huì)是膜或是其他什么的尚未認(rèn)定的分子的結(jié)合的產(chǎn)物呢？”等等疑問不絕于耳。而在1996年，出現(xiàn)了將這些疑問完全打消的事件。世界上幾個(gè)不同的研究團(tuán)隊(duì)探明了cyclosome也稱為APC(anaphase-promoting complex)的分子結(jié)構(gòu)。其結(jié)果探明了APC是由10幾個(gè)亞體構(gòu)成的巨大分子復(fù)合體?，F(xiàn)在成這個(gè)酶為APC/C。接著，京都大學(xué)的柳田充弘教授和Kim Nasmyth通過分離正在分離的染色體中異常誘導(dǎo)的酵母基因組，明確了APC/C構(gòu)成亞基和其多數(shù)情況下的靶分子。這是證明在細(xì)胞周期控制中，泛素依賴性的蛋白分解系統(tǒng)的重要性的決定性事件。這個(gè)結(jié)果揭開了ts85細(xì)胞在非允許溫度下染色體異常凝固的謎團(tuán)，也使得對(duì)細(xì)胞周期M期，也就是染色體分配的機(jī)制的研究到達(dá)了分子水平。在以后對(duì)細(xì)胞周期的研究中，泛素系統(tǒng)的重要性也變得愈來愈重要。特別是SCF和Mdm2等新泛素連接酶的發(fā)現(xiàn)，對(duì)它們的研究，證實(shí)了在細(xì)胞周期的順利進(jìn)行中，check point的調(diào)控中泛素依賴性的蛋白質(zhì)分解的中心作用。這些結(jié)果，確立了細(xì)胞周期是由蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)與泛素控制的蛋白水解控制的概念，這被稱為近年來癌研究的最大成果。
7其后對(duì)泛素研究的
距離1984年Finley, Ciechanover, Varshavsky 使用ts85細(xì)胞，在Cell雜志上發(fā)表了“泛素與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解相關(guān)”的文章已經(jīng)20年了。2004年，Cell雜志為了紀(jì)念這個(gè)發(fā)現(xiàn)，刊登了當(dāng)事人的回憶文章。按照與這個(gè)發(fā)現(xiàn)有關(guān)的Pickart的回憶，1984年與泛素相關(guān)的文章不足100篇，2003年已經(jīng)超過了1000篇。這也從側(cè)面反映了泛素研究的飛速發(fā)展。而且在生命科學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)雜志Nature, Science, Cell中，每期都登載有“泛素話題”，現(xiàn)在關(guān)于泛素的研究仍然處于未見衰減的快速發(fā)展中。泛素—蛋白水解酶體作為決定體內(nèi)眾多生體反應(yīng)能夠快速，順序，一過性，單向進(jìn)行的合理手段，在細(xì)胞周期，凋亡，代謝調(diào)節(jié)，免疫應(yīng)答，信號(hào)傳遞，轉(zhuǎn)錄控制，質(zhì)量管理，應(yīng)激應(yīng)答，DNA修復(fù)等生命科學(xué)中眾多領(lǐng)域起到了中心的作用，已經(jīng)成為了難以動(dòng)搖的事實(shí)。
對(duì)泛素的研究也取得了意想不到成果。舉一個(gè)例子，最初提到的組蛋白的泛素化的研究中，也清楚了泛素也具有除了蛋白質(zhì)分解外的機(jī)能，例如，現(xiàn)在已經(jīng)探明，在胞飲，小泡運(yùn)輸?shù)鹊倪x擇，病毒的出芽等細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)流通系統(tǒng)，或是DNA修復(fù)，翻譯控制，信號(hào)傳遞中，泛素是起到了信號(hào)分子的作用。再舉一個(gè)例子，細(xì)胞存在著許多類似泛素分子（即泛素樣蛋白質(zhì)），它們獨(dú)立形成了巨大的“蛋白質(zhì)的由蛋白質(zhì)進(jìn)行的對(duì)蛋白質(zhì)翻譯后的修飾系統(tǒng)”。它們對(duì)通過基因信息的增幅基因的進(jìn)行控制，能夠發(fā)揮基因模體上沒有的功能。更令人驚訝的是，泛素相關(guān)聯(lián)的基因群，占基因總數(shù)的2-3%。泛素，真的是難以說是一種普通的蛋白質(zhì)。
泛素的發(fā)現(xiàn)中做出貢獻(xiàn)的Hershko, Ciechanover, Varshavsky在2000年被授予Albert Lasker Award。在2001年，以“Regulation of cellular function by the ubiquitin-proteasome system”為題目的第34回諾貝爾會(huì)議在斯德哥爾摩召開。Hershko, Goldberg, Varshavsky等所發(fā)起的FASEB Summer Conference “Ubiquitin and Protein Degradation” 對(duì)泛素的研究進(jìn)展有重大貢獻(xiàn)。第一屆在1989年，以后隔年召開，2004年為第8屆。第一屆的時(shí)候，參加者主要是上面3位偉人與其弟子。不過是泛素研究者的小型聚會(huì)。現(xiàn)在，這種情況已經(jīng)改變，參加者半數(shù)以上是筆者不認(rèn)識(shí)的年輕研究者。加之從2003年開始，由CSH symposium組織的“泛素之家”，今后，這兩個(gè)會(huì)議將交替每年舉行。而且關(guān)于蛋白水解酶將于2005年在Clermont-Ferrand(法國)舉行第6屆Proteasome Workshop。這些定期的國際會(huì)議以外，Keystone Symposium和EMBO workshop還對(duì)泛素話題頻繁舉行不定期的會(huì)議。從這些情況來看，現(xiàn)在泛素的正處在蓬勃發(fā)展的時(shí)期。但令人遺憾的是，高潮之后的世界將是怎樣的，仍然是未知的。果真能夠給生命的理解帶來福音么，或是仍然徘徊在謎亂的深淵。對(duì)于筆者個(gè)人來說，雖然并不指望過長的壽命，但想在泛素的研究看見完結(jié)的曙光時(shí)告別這個(gè)世界。
諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)及其影響
2000年Hershko, Ciechanover, Varshavsky獲得Albert Lasker 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這個(gè)獎(jiǎng)被稱為其獲得者的一半將獲得諾貝爾獎(jiǎng)，從這個(gè)時(shí)候起，泛素開始被視為諾貝爾獎(jiǎng)的候選者。在第二年也就是2001年，以“Regulation of cellular function by the ubiquitin-proteasome system”為題目的第34回諾貝爾學(xué)會(huì)在斯德哥爾摩的Karolinska研究所召開，這次會(huì)議除了Hershko, Ciechanover, Varshavsky，Goldberg等人，還召集了細(xì)胞周期，免疫，神經(jīng)等關(guān)于這方面研究的專家。接著，就如大家所知道的那樣，2004年，Hershko, Ciechanover, Rose 等3人獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
對(duì)于這個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)的獲得，無論是當(dāng)事人還是相關(guān)領(lǐng)域的研究者都是既歡迎又驚訝的。因?yàn)榫谷弧皼]有Varshavsky而是Rose”，“不是醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)而是化學(xué)獎(jiǎng)”。
Rose是使用ATP的酶反應(yīng)學(xué)的權(quán)威，在初期和Hershko, Ciechanover共同進(jìn)行研究，對(duì)泛素修飾反應(yīng)的機(jī)制的探明有重大的功績。其后，其在人才的培育上也有非凡的成就。在最初使用生化學(xué)手段主張泛素假說，這3名學(xué)者有極大的功績。
我個(gè)人的看法，Varshavsky未能獲得諾貝爾獎(jiǎng)的確是非常令人遺憾的。如果沒有Varshavsky的杰出工作，現(xiàn)在對(duì)泛素的研究也難以擴(kuò)展到現(xiàn)在這個(gè)地步。而且，Varshavsky在Nature, Cell, Science等雜志上刊登關(guān)于泛素系統(tǒng)的論文有數(shù)十篇之多。與此相對(duì)的是，此次獲獎(jiǎng)的3人幾乎為0。大概這個(gè)所代表的意義是，現(xiàn)代的基因工學(xué)，分子生物學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)的快速發(fā)展，這種進(jìn)步的本身就應(yīng)該帶來人體基因解析的大幅進(jìn)步，而這回這3個(gè)人使用的以前生化學(xué)和酶學(xué)的基礎(chǔ)性的所謂低技術(shù)而有了這種新概念的發(fā)現(xiàn)，有特別重大的意義。 因此，授予諾貝爾獎(jiǎng)是對(duì)這種獨(dú)創(chuàng)發(fā)現(xiàn)的最初發(fā)現(xiàn)的表彰吧。諾貝爾委員會(huì)正是標(biāo)榜自己來表彰這種“最初的發(fā)現(xiàn)”的?，F(xiàn)代高度發(fā)展的生命科學(xué)量產(chǎn)了大量論文，而這回諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的授予也可以說是為這種真正帶有獨(dú)創(chuàng)意味的發(fā)現(xiàn)所做得特別警示吧。
另外還有一件事，使這回得獎(jiǎng)后在nature刊登的軼事。Hershko在諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C布的第二天，他原來計(jì)劃準(zhǔn)備和孫女一起去游泳，結(jié)果從由堂兄打來的電話得到了被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的消息（諾貝爾委員會(huì)是使用電報(bào)通知受獎(jiǎng)?wù)撸谶@之前廣播播發(fā)了短信，聽到了這個(gè)消息的堂兄通知了本人）。也就是，對(duì)獲得化學(xué)獎(jiǎng)是極其意外的。是的，近年來，泛素的研究在醫(yī)學(xué)，病態(tài)生理學(xué)等領(lǐng)域日漸擴(kuò)大，很多人認(rèn)為更應(yīng)該授予醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)，實(shí)際上卻是化學(xué)獎(jiǎng)。這個(gè)化學(xué)獎(jiǎng)，有必要把目光放在蛋白質(zhì)作為配體的獨(dú)特調(diào)節(jié)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)意義這一焦點(diǎn)問題，進(jìn)行正確地認(rèn)識(shí)。Hershko的智慧，Ciechanover卓越的技術(shù)和行動(dòng)力，Rose深刻的酶學(xué)素養(yǎng)，這3個(gè)個(gè)性和才能毫不相同的科學(xué)家共同努力的結(jié)果，建立了泛素作為蛋白質(zhì)分解信號(hào)的假說。從這3個(gè)人對(duì)確立基本概念的貢獻(xiàn)出發(fā)，我想大概能夠理解諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的意義。
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