小兒先天性高氨血癥
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先天性高氨血癥(congenital hyperammonemia )是由于尿素循環(huán)中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常,致血氨增高,造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害,臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。臨床罕見(jiàn)。
目錄 |
小兒先天性高氨血癥的病因
【發(fā)病原因】
人每天進(jìn)食,攝入蛋白質(zhì),在腸道中經(jīng)消化分解可產(chǎn)生一定量的氨類(lèi)。氨過(guò)量具毒性,對(duì)人體有害,但經(jīng)肝臟尿素合成酶作用后合成尿素后排出體外。本病由于尿素循環(huán)中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常,致血氨增高,造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害,臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。
【發(fā)病機(jī)制】
1.尿素循環(huán)中的六種酶:氨是體液的正常成分,來(lái)源有體內(nèi)氨基酸分解而產(chǎn)生的氨,以及由腸管吸收的氨。過(guò)量的氨具有神經(jīng)毒性。人體對(duì)氨的主要解毒方式是在肝內(nèi)將氨合成尿素,再隨尿排出。合成尿素的代謝途徑稱(chēng)為尿素循環(huán)(urea cycle)。通過(guò)尿素循環(huán)和其他解毒方式,血氨得以維持于正常水平,一般為27~82μmol/L(50~130μg/dl)。尿素循環(huán)必須有6種酶的參與:
(1)氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS):形成氨甲酰磷酸。首先,在線粒體內(nèi),由ATP供給必要能量,氨與CO2在氨甲酰磷酸合成酶和變構(gòu)激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。利于鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的啟動(dòng)。細(xì)胞液中則由谷氨酰氨與二氧化碳在ATP供能時(shí)合成氨甲酰磷酸以啟動(dòng)嘧啶核苷酸的合成。
(2)鳥(niǎo)氨酸氨甲?;?/a>轉(zhuǎn)移酶(ornithine transcarbamoylase,OTC):合成瓜氨酸。氨甲酰磷酸在鳥(niǎo)氨酸氨甲?;D(zhuǎn)移酶的作用下與鳥(niǎo)氨酸縮合成瓜氨酸,瓜氨酸是不存在于蛋白質(zhì)中的L-α-氨基酸,是動(dòng)物體內(nèi)氨基酸代謝尿素循環(huán)的中間產(chǎn)物。然后通過(guò)線粒體膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。
(3)精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,AS):形成精氨酰琥珀酸。在細(xì)胞質(zhì)中,瓜氨酸和天冬氨酸經(jīng)由精氨酰琥珀酸合成酶的作用形成精氨酰琥珀酸。
(4)精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase,AL):分解成為精氨酸和延胡索酸。精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶分解成為精氨酸和延胡索酸。
(5)精氨酸酶(arginase,ARG):分解成鳥(niǎo)氨酸和無(wú)毒尿素。然后,精氨酸酶(arginase,ARG)將精氨酸分解成鳥(niǎo)氨酸和無(wú)毒尿素,前者又被轉(zhuǎn)化為瓜氨酸,后者由腎排出。
(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase,NAGS):尿素循環(huán)所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰輔酶A經(jīng)過(guò)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase,NAGS)催化而成。
2.酶缺陷:當(dāng)該循環(huán)中某一種酶有先天性缺陷時(shí),由氨合成尿素的過(guò)程發(fā)生障礙,游離的氨蓄積體內(nèi),形成高氨血癥,臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)毒性,腦功能障礙。
小兒先天性高氨血癥的癥狀
【臨床診斷】
臨床癥狀:初生時(shí)正常,哺乳后外源性氨和體內(nèi)蛋白分解的內(nèi)源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素,故而出現(xiàn)高氨血癥,生后數(shù)天內(nèi)開(kāi)始嗜睡、拒哺乳、嘔吐。隨著血氨蓄積的增加,出現(xiàn)過(guò)度換氣、呼吸性堿中毒、體溫不升、呼吸暫停、肌張力低下或增高??捎?a href="/w/%E6%83%8A%E5%8E%A5" title="驚厥">驚厥發(fā)作。常致昏迷,進(jìn)行性腦干功能減弱,顱內(nèi)壓增高,多在嬰兒期死亡。兒童期起病的高氨血癥癥狀較輕,呈間歇性出現(xiàn)。對(duì)蛋白質(zhì)不耐受,在食入較多蛋白或間發(fā)感染時(shí)血氨明顯升高,出現(xiàn)陣發(fā)性急性嘔吐、厭食、頭痛、共濟(jì)失調(diào)??捎惺人?、神志模糊,甚至昏迷。有的有驚厥、行為異常、易激惹、多動(dòng)或攻擊行為。慢性病程,可有發(fā)育不良,進(jìn)行性腦變性癥狀,智力落后。精氨基琥珀酸尿癥有特殊的結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥(trichorrhexis nodosa)。
尿素循環(huán)障礙類(lèi)疾病的臨床表現(xiàn)主要是高氨血癥的毒性現(xiàn)象。各型疾病之間癥狀互相重疊,其嚴(yán)重程度與酶缺陷的程度相對(duì)平行。完全性酶缺陷的癥狀嚴(yán)重,起病早,新生兒期即出現(xiàn)暴發(fā)性高氨血癥的表現(xiàn)。部分性酶缺乏時(shí),多在生后數(shù)月或更晚些起病。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
1.檢查血氨以及血和尿中氨基酸定量來(lái)診斷高氨血癥。 2.再進(jìn)行其他生化檢查以鑒別病因。 3.必要時(shí)需做酶活性測(cè)定或DNA分析以確診。
小兒先天性高氨血癥的診斷
小兒先天性高氨血癥的檢查化驗(yàn)
1.代謝產(chǎn)物測(cè)定:A)血氨增高:血氨是正常體內(nèi)代謝產(chǎn)物。來(lái)源于腸道產(chǎn)氨、腎臟泌氨、肌肉產(chǎn)氨等。機(jī)體通過(guò)合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺,以及經(jīng)腎臟排出、肺臟呼出清除多余的氨來(lái)保持體內(nèi)含量穩(wěn)定。本病時(shí)血氨常為234.8~587μmol/L(400~1000μg/dl),正常值為27~82μmol/L(46~139μg/dl)。高氨血癥昏迷時(shí),血氨可高達(dá)352.2~1526.2μmol/L(600~2600μg/dl)。B)氨基酸定量分析:檢查血和尿的氨基酸,以判定有無(wú)特異性增高。應(yīng)特別注意谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨酰琥珀尿的定量分析,以區(qū)別尿素循環(huán)的酶缺陷。C)蛋白負(fù)荷試驗(yàn):尿素循環(huán)障礙時(shí),對(duì)蛋白食不耐受,可做蛋白負(fù)荷試驗(yàn)以供臨床診斷和雜合子檢出。早餐自然進(jìn)食,給蛋白質(zhì)1g/kg,觀察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的變化,每2小時(shí)測(cè)1次,共3次。D)血糖、呼吸性堿中毒。有機(jī)酸尿癥也常伴高氨血癥,但與尿素循環(huán)疾病不同,因其血糖降低,有代謝性酸中毒,尿中排出特異的有機(jī)酸。
2.酶活性測(cè)定:可取肝細(xì)胞、紅細(xì)胞、皮膚纖維細(xì)胞等做活體檢查。氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血癥需經(jīng)皮做肝活檢以測(cè)定CPS活性。鳥(niǎo)氨酸氨甲?;?/a>轉(zhuǎn)移酶(OTC)缺乏的診斷也需測(cè)肝細(xì)胞OTC活性。瓜氨酸血癥的診斷應(yīng)測(cè)精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏,此時(shí)可用肝細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞的酶。精氨基琥珀酸尿癥時(shí),可測(cè)肝細(xì)胞、末梢紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑為精氨酸血癥時(shí),應(yīng)測(cè)肝、紅細(xì)胞、白細(xì)胞精氨酸酶的活性。
3.基因分析:可以用分子遺傳學(xué)方法進(jìn)行DNA診斷的有OTC缺乏和CPS缺乏。
4.雜合子檢出 : 可根據(jù)家系分析、蛋白負(fù)荷試驗(yàn)、基因分析或酶活性檢查。腦電圖檢查有異常腦波,有條件時(shí)做腦CT檢查,其他常規(guī)檢查有B超和X線等檢查。
5.產(chǎn)前診斷: 遺傳性疾病在治療上尚無(wú)特效方法,所以需重視產(chǎn)前診斷。羊水細(xì)胞或絨毛做基因分析,可以早期診斷OTC缺乏。測(cè)羊水細(xì)胞或絨毛的酶活性,可診斷AL缺乏和AS缺乏;測(cè)羊水中特殊的氨基酸水平,可助診斷。
小兒先天性高氨血癥的鑒別診斷
1.各種有機(jī)酸血癥,如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥和Ⅱ型戊二酸尿癥等;有機(jī)酸尿癥(organic acidurias) 常伴高氨血癥。其特點(diǎn)是:血氨基酸定量正常,尿乳清酸不高,尿中有特異的有機(jī)酸增多,血糖低,血甘氨酸增高,有代謝性酸中毒。常見(jiàn)臨床癥狀有意識(shí)障礙如嗜睡、倦怠、譫妄和強(qiáng)直痙攣,或癡呆等。
2.脂肪酸β氧化障礙,如中鏈輔酶A脫氫酶缺乏等。
3.堿性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷: A)賴(lài)氨酸尿性蛋白不耐癥(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血癥。由于腎小管和腸上皮對(duì)精氨酸、賴(lài)氨酸及鳥(niǎo)氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷,血中有上述各氨基酸的增高,影響尿素循環(huán)的代謝功能。 B)HHH綜合征(高鳥(niǎo)氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸血癥綜合征)(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) :鳥(niǎo)氨酸向線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。
4.新生兒一過(guò)性高氨血癥(neonatal transient hyperammonemia):發(fā)病機(jī)制不明。主要見(jiàn)于早產(chǎn)兒或低體重兒。血氨極高者癥狀出現(xiàn)早,有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀,呼吸困難。如及早血液透析,可在5天內(nèi)癥狀緩解。
這些疾病通常都伴有酮、酸中毒和低血糖,且通過(guò)檢測(cè)血、尿液中的氨基酸和有機(jī)酸成分即可鑒別。
小兒先天性高氨血癥的并發(fā)癥
出現(xiàn)呼吸性堿中毒(以原發(fā)的PCO2降低(<4.67kPa)和pH值增高(>7.45)為特征的低碳酸血癥??筛鶕?jù)病史和臨床表現(xiàn)可初步做出診斷,血液PH值增高,PCO2下降,HCO3-下降等特性可確診)、呼吸暫停,可有驚厥發(fā)作,常致昏迷,進(jìn)行性腦干功能減弱(腦干位于顱后窩內(nèi),俯臥于顱底蝶鞍斜坡上,上接間腦,下端在枕骨大孔處延續(xù)為脊髓,腦干向下向上分為延髓、腦橋和中腦三部分。當(dāng)腦干功能減弱時(shí),臨床癥狀為:意識(shí)障礙、眩暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙等),顱內(nèi)壓增高,繼發(fā)感染,共濟(jì)失調(diào),行為異常,可有發(fā)育不良,智力落后等。
小兒先天性高氨血癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療:遺傳性疾病,無(wú)特效治療方法。治療原則是:糾正患兒的生化代謝異常,但同時(shí)又應(yīng)保障其生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)需求。
1.急性高氨血癥性昏迷的治療
(1)清除致病因素:靜脈滴注葡葡糖和胰島素,以補(bǔ)充熱卡,減少體內(nèi)蛋白分解。禁蛋白攝入。做血液透析或腹腔透析:以清除過(guò)多的氨。
(2)藥物治療:
A)苯甲酸鈉:靜脈注入苯甲酸鈉0.25g/kg,隨之0.25~0.5g/(kg.d);或用同量的苯乙酸鈉。苯甲酸鈉親油性較大,易穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi),干擾細(xì)胞膜的通透性,抑制細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的吸收。
B)鹽酸精氨酸:0.8g/kg即刻給,以后0.2~0.8g/(kg.d)。需注意滴注速度。若滴注太快,可能會(huì)引起流涎、潮紅、嘔吐等不良反應(yīng)。
2.尿素循環(huán)缺陷時(shí)的高氨血癥常需長(zhǎng)期治療。
(1)飲食療法:長(zhǎng)期控制飲食。給低蛋白飲食。OTC缺乏時(shí),蛋白入量0.6g/(kg.d),補(bǔ)充必需氨基酸0.5~0.7g/(kg.d),瓜氨酸0.18mg/(kg.d),精氨基琥珀酸尿癥時(shí),蛋白入量1.2~1.5g/(kg.d),補(bǔ)充精氨酸0.4~0.7g/(kg.d)。
(2)建立代謝旁路:用藥物建立代謝旁路,以排出過(guò)多的氨,使血氨近于正常。可用的藥物有:A)苯甲酸鈉:0.25g/(kg.d),可與甘氨酸結(jié)合,形成馬尿酸,很快由尿排出。B)苯乙酸鈉:可與谷酰胺結(jié)合為苯乙酰谷酰胺,很快由尿排出。C)精氨酸:是尿素循環(huán)的底物,可促氮產(chǎn)物(氨)的排出。一般0.4~0.7g/(kg.d)。D)氨甲酰谷氨酸:可提供N-乙酰谷氨酸,以活化尿素循環(huán)第一步所需的CPS酶。
3.其他治療 應(yīng)避免應(yīng)激反應(yīng)和間發(fā)感染,以防高氨血癥加劇。有驚厥者,不宜應(yīng)用丙戊酸鈉(一種不含氮的廣譜抗癲癇藥,主要分布在細(xì)胞外液,在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合),因可能誘發(fā)嚴(yán)重的高氨血癥。肝移植對(duì)CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。
(二)預(yù)后
本癥為遺傳性疾病,需終生治療,神經(jīng)系統(tǒng)損害常持續(xù)加重。
小兒先天性高氨血癥的護(hù)理
遺傳性疾病治療難度高,一般需終生治療,治療費(fèi)用昂貴。因此需做好遺傳學(xué)咨詢(xún)工作,必要時(shí)可終止妊娠。
產(chǎn)前檢查需注意:
1.雜合子檢出:可根據(jù)家系分析,蛋白負(fù)荷試驗(yàn),基因分析或酶活性檢查。
2.羊水細(xì)胞或絨毛做基因分析:可以早期診斷OTC缺乏。測(cè)羊水細(xì)胞或絨毛的酶活性,可診斷AL缺乏和AS缺乏;測(cè)羊水中特殊的氨基酸水平,可助診斷。
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