藥物過敏
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藥物過敏(drug allergy)，藥物不良反應(yīng)的一個類型，由藥物引起的全身或局部變態(tài)反應(yīng)病變。亦稱藥物變態(tài)反應(yīng)。其表現(xiàn)有發(fā)熱，各種形態(tài)的皮疹、溶血、肝、腎病變以至休克等。以上現(xiàn)象輕重不一，均與應(yīng)用的藥物種類、方式等不同有關(guān)，臨床上應(yīng)與發(fā)熱、發(fā)疹性疾病鑒別。處理方法為立即停用引起過敏的藥物，并對癥治療。
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藥物過敏的發(fā)病機(jī)理
藥物過敏的發(fā)生要具備以下條件：①機(jī)體有變態(tài)反應(yīng)素質(zhì)；②藥物有致敏性。有相似結(jié)構(gòu)的藥物，致敏性也相似，例如對四環(huán)素敏感者，常對其他四環(huán)族藥物也敏感；③藥物與機(jī)體有足夠的接觸。藥物過敏可屬于蓋爾氏和庫姆斯氏分型中的任何一型，現(xiàn)分述如下。
Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)
藥物抗原進(jìn)入機(jī)體，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，抗體附著在肥大細(xì)胞上，使之致敏。被致敏的肥大細(xì)胞再次接觸同一藥物抗原時，即在肥大細(xì)胞表面發(fā)生抗原－抗體反應(yīng)。結(jié)果導(dǎo)致肥大細(xì)胞釋放出所含的顆粒，顆粒中的化學(xué)介質(zhì)也隨之釋放，這些介質(zhì)作用于不同的組織和器官，產(chǎn)生不同的效應(yīng)，可使血管擴(kuò)張，通透性增加，結(jié)果血管腔容量增大，而血容量減少，最后導(dǎo)致血壓下降；血管擴(kuò)張和血液內(nèi)液體成分的滲出使皮膚粘膜充血、水腫，表現(xiàn)為紅暈和各種皮疹。介質(zhì)作用使呼吸道粘膜腫脹，還引起小氣道平滑肌收縮、氣道分泌物增多，結(jié)果是小氣道阻塞，呼吸阻力增加，臨床表現(xiàn)為哮喘；如果腸道、輸膽管、輸尿管、子宮等部位的平滑肌痙攣，則分別引起腸絞痛、膽絞痛、腎絞痛、痛經(jīng)和流產(chǎn)等。肥大細(xì)胞釋放的過敏性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子可以吸引嗜酸性粒細(xì)胞，使外周血液嗜酸性粒細(xì)胞增多，局部有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，分泌物中也可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。
發(fā)熱也是Ⅰ型藥物過敏常見的現(xiàn)象，是藥物分子與血漿蛋白結(jié)合引起的異性蛋白反應(yīng)所致，稱為藥物熱。
Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)
藥物分子進(jìn)入機(jī)體后，附著在細(xì)胞膜上，并刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，抗原抗體反應(yīng)在細(xì)胞膜上發(fā)生，直接導(dǎo)致細(xì)胞破壞。在這過程中還可以有補(bǔ)體參與作用。Ⅱ型變態(tài)好發(fā)生于血細(xì)胞。如由藥物引起的溶血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板缺乏癥等。
Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)
藥物抗原進(jìn)入機(jī)體，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。抗原抗體在血液內(nèi)形成復(fù)合物，復(fù)合物可能被腎臟排泄，也可能被吞噬細(xì)胞吞噬。如果復(fù)合物在組織中沉積，即可激活補(bǔ)體，吸引嗜中性粒細(xì)胞對復(fù)合物進(jìn)行吞噬，吞噬后的嗜中性粒細(xì)胞解體，釋放出溶酶體酶，導(dǎo)致組織溶解；激活的補(bǔ)體又使其反應(yīng)更加重。抗原抗體復(fù)合物主要沉積在血管的基底膜，其基本病變是血管炎，可發(fā)生于身體各個部位及重要臟器，會導(dǎo)致這些臟器的功能障礙。
Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)
本型反應(yīng)沒有抗體參與，藥物直接作用于淋巴細(xì)胞，使之致敏；被致敏的淋巴細(xì)胞再與藥物抗原發(fā)生反應(yīng)，釋放介質(zhì)而引起組織損害。這一類反應(yīng)發(fā)生得較慢，一般在接觸致敏藥物后24小時或更長時間才有臨床表現(xiàn)，如一些外用藥物引起的接觸性皮炎。
臨床特點
發(fā)生藥物過敏者，一般不應(yīng)再用引起過敏的藥物。由于藥物學(xué)的進(jìn)展，一些毒性安全系數(shù)較低的藥物被逐漸淘汰，而容易引起致敏的合成藥物大量問世，所以藥物過敏的發(fā)生率逐年升高。藥物過敏成為藥物不良反應(yīng)中最常見的類型之一，如果不能及時診斷，有時可發(fā)展至致命后果。它與其他藥物不良反應(yīng)的區(qū)別是易于發(fā)生在有特應(yīng)性體質(zhì)的患者，而且與藥物劑量沒有明確關(guān)系，可以由極小的劑量引起，例如青霉素變態(tài)反應(yīng)可以因吸入醫(yī)院內(nèi)受青霉素污染的空氣而發(fā)生。最常引起藥物過敏的有青霉素、氨基比林、巴比妥類、呋喃唑酮、血清制劑、重金屬鹽等。各種藥物反應(yīng)的比較見表1。
藥物過敏的臨床表現(xiàn)
這個表現(xiàn)以發(fā)熱、皮疹為主，不同的藥物，不論其藥理作用如何，?？梢痤愃频呐R床表現(xiàn)，這些表現(xiàn)可歸納為以下類型。 （1）發(fā)熱：常是藥物過敏的最早訊號，它與感染發(fā)熱的區(qū)別見表2。
（2）皮疹：是藥物過敏的一個重要特征，表現(xiàn)為各式各樣的皮疹，稱藥疹。其形態(tài)與所用藥物的藥理性質(zhì)無關(guān)。常見的藥疹有蕁麻疹和血管性水腫、猩紅熱或麻疹樣皮疹、濕疹、多形紅斑、紫癜、固定性藥疹等。它們與感染性皮疹的比較如表3。
固定性藥疹是比較特殊的皮疹，它是部位固定的皮疹，初起時為充血性，以后遺留色素沉著，這種色素消退很慢，或永不消退，當(dāng)再次應(yīng)用同一藥物時，又在原來出疹的部位發(fā)生皮疹，而不發(fā)生于其他部位。
（3）休克：往往在注射藥物后立即或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生。常伴發(fā)皮膚瘙癢、蕁麻疹、哮喘等，重者全身青紫、神志喪失、心率增速、呼吸困難、血壓下降、大小便失禁等。
（4）血細(xì)胞改變：嚴(yán)重的藥物過敏可致血中嗜酸性粒細(xì)胞增多。Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)常導(dǎo)致溶血或血細(xì)胞減少?？蓛H表現(xiàn)為粒細(xì)胞或血小板減少，但偶而也可以是全血細(xì)胞減少。
（5）肝、腎功能損害：許多藥物要通過腎排泄，所以腎特別容易受損害，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)常伴有腎的病變。許多藥物要通過肝的解毒作用進(jìn)行代謝，所以全身性藥物過敏也可伴有肝的損傷。
各型藥物過敏的臨床表現(xiàn)見表4。
藥物過敏的診斷
用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)可以是變態(tài)反應(yīng)性的，也可以是非變態(tài)反應(yīng)性的。臨床上，藥物過敏要與藥物中毒、因個體差異對藥物的不耐受、或?qū)λ幬?a href="/w/%E7%89%B9%E5%BC%82%E8%B4%A8%E5%8F%8D%E5%BA%94" title="特異質(zhì)反應(yīng)">特異質(zhì)反應(yīng)等相區(qū)別。
隨著科學(xué)的發(fā)展，生產(chǎn)出許多高效的、毒性較低的合成藥物，這些化學(xué)合成的藥物卻具有較強(qiáng)的致敏性，以致在藥物中毒逐漸減少的同時，藥物過敏的問題卻變得日益重要。
由于藥物過敏的臨床經(jīng)過有其特點，只要對之有警惕，一般不難確認(rèn)。在用藥物治療的過程中，如果發(fā)生了不能用原發(fā)病解釋的發(fā)熱、皮疹或其他體征時，應(yīng)該懷疑發(fā)生了藥物過敏。這一點在治療發(fā)熱性疾病時尤為要緊，藥物熱可能被認(rèn)為是原發(fā)病未得控制，從而加大劑量。例如治療扁桃體炎時出現(xiàn)的猩紅熱樣藥物疹，可能被誤認(rèn)為猩紅熱而加大抗菌藥物的劑量。
藥物過敏診斷的主要目的是明確致敏藥物，以防再次發(fā)生反應(yīng)，因為反應(yīng)的程度往往是一次比一次加重。
對于用單一藥物治療時發(fā)生的速發(fā)反應(yīng)，致敏藥物比較容易明確。例如注射青霉素當(dāng)時發(fā)生的過敏性體克；如果同時應(yīng)用了多種藥物，或是反應(yīng)發(fā)生得比較晚，情況就比較復(fù)雜，需要逐一試驗用過的藥物，以肯定是哪一種或幾種藥與反應(yīng)有關(guān)。有時要采用一些特殊的檢測手段，如免疫學(xué)方法。
對注射藥物，日前常用的試驗方法是皮內(nèi)試驗法，陽性反應(yīng)表現(xiàn)為注射后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)和紅暈反應(yīng)。例如，注射青霉素前需要做皮膚試驗，這在中國有明文規(guī)定。青霉素皮膚試驗使一些青霉素變態(tài)反應(yīng)得以避免。但是，用藥物進(jìn)行皮膚試驗有很大的局限性，第一，它只能預(yù)測發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的可能性；第二，它只適用于測驗溶液，非水溶性藥物就無法測試；第三，藥液必須沒有刺激或擴(kuò)張血管的作用，否則將出現(xiàn)假陽性反應(yīng)。因此酸性、堿性、高滲、低滲的藥物以及諸如組胺、煙酸等的血管擴(kuò)張藥，含有雜質(zhì)可能產(chǎn)生局部刺激作用的藥物都不能作皮膚試驗；第四，這種方法非絕對安全，用青霉素皮膚試驗時發(fā)生過敏性休克而死亡的已有多次報道；第五，這種方法并非絕對可靠，有相當(dāng)一部分病例有假陽性或假陰性反應(yīng)。
比較可靠的測試藥物過敏的方法是模仿正常用藥途徑進(jìn)行的激發(fā)試驗。激發(fā)試驗要求先通過比較安全的途徑進(jìn)行，例如，注射用藥物可先行眼結(jié)膜或鼻粘膜接觸試驗，若為陽性反應(yīng)，再通過注射進(jìn)行試驗。試驗用藥劑量宜?。粚ν庥盟幙捎迷瓭舛仍谛》秶鷥?nèi)進(jìn)行試驗，而口服藥的起始劑量應(yīng)不超過常用一次量的1/20，若無反應(yīng)，再用1/10量試驗。對于高度敏感者，起始劑量還要降低。注射用藥進(jìn)行粘膜試驗的起始劑量要隨人而異，原則是盡量小，以保證安全。例如用0.5單位青霉素進(jìn)行粘膜試驗，如果初次試驗結(jié)果為陰性，可將劑量遞增5～10倍重復(fù)試驗，若達(dá)到一定劑量仍無反應(yīng)，可將劑量降低20～50倍進(jìn)行注射，一般如果患者能耐受常用量的1/10劑量，即可認(rèn)為患者對測試藥物不會發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。
進(jìn)行藥物激發(fā)試驗，只要方法掌握得當(dāng)，一般是安全的，但仍應(yīng)作好搶救準(zhǔn)備。此外，藥物激發(fā)試驗一般不能預(yù)測Ⅱ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，所以即使試驗結(jié)果為陰性，用藥過程中仍應(yīng)隨時觀察，及時處理。
用外用藥物進(jìn)行接觸試驗，一般會引起遲發(fā)反應(yīng)。所以觀察時間不應(yīng)少于72小時；口服和注射藥物時也可能出現(xiàn)遲發(fā)反應(yīng)，所以兩種不同藥物試驗的間隔時間不應(yīng)少于兩周。
并發(fā)癥
嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)可引起全身性損害，如過敏性休克、血細(xì)胞減少、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少：呼吸系統(tǒng)癥狀如鼻炎、哮喘、肺泡炎、肺纖維化等;消化系統(tǒng)癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等;肝損害如黃疸、膽汁淤滯，肝壞死等;腎損害如血尿、蛋白年、腎功能衰竭等;神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、癲癇、腦炎等。
藥物過敏的防治
藥物過敏的預(yù)防可分兩方面，一是防止致敏，二是防止再次暴露。
藥物致敏大多是通過小量多次接觸造成的，局部用藥最易致敏，所以對于一些容易致敏的藥物，如青霉素、磺胺藥等應(yīng)避免局部應(yīng)用；在食物、化妝品等中加入藥物尤不可取。已經(jīng)被致敏的，只有絕對避免再度暴露于致敏藥物才能確保安全。在個別情況下，致敏藥物的暴露不可避免，例如破傷風(fēng)或白喉患者需用抗血清治療;醫(yī)務(wù)工作者或制藥、調(diào)劑人員對常用藥物敏感，這些情況可小心進(jìn)行脫敏治療。藥物脫敏治療也有一定危險性，也要作好解救的準(zhǔn)備。若非絕對必要，也以不用為宜。
治療措施
（一）去除病因 停用一切可疑的致病藥物是必須首先采取的步驟，切忌在已經(jīng)出現(xiàn)藥物反應(yīng)的先兆表現(xiàn)時做手腳未斷然停藥的作法。
（二）支持療法 給患者以有利的條件，避免不利因素，以期順利地渡過其自限性的病程，如臥床休息、飲食富于營養(yǎng)，保持適宜冷暖環(huán)境，預(yù)防繼發(fā)感染等。
（三）加強(qiáng)排泄 酌情采用瀉劑、利尿劑，以期促進(jìn)體內(nèi)藥物的排出。
（四）藥物治療 需根據(jù)病情輕重采取不同措施。
1.輕癥病例 ①抗組胺藥物1～2種口服；②維生素C 1g靜注，日1次；③10%葡萄糖酸鈣或10%硫代硫酸鈉10ml靜注，日1～2日；④局部外搽含有樟腦或薄荷的爐甘石洗劑、振蕩洗劑或撲粉，一日多次，以止癢、散熱、消炎、，一般一周左右可痊愈。
2.病情稍重的病例 指皮疹比較廣泛，且伴發(fā)熱者。①臥床休息；②涂上述藥物；③強(qiáng)的松每日～30mg，分～4次口服，一般2周左右可完全恢復(fù)。
3.嚴(yán)重病例 包括重癥多形紅斑、大皰性表皮壞死松解形和全身剝脫性皮炎型藥疹。應(yīng)立即采取下列措施：
⑴皮質(zhì)類固醇：氫化可的松300～500mg，維生素C3g，10%氯化鉀20～30ml加入5～10%葡萄糖液1000～2000ml緩慢滴注，日1次，宜保持24小時連續(xù)滴注，待體溫恢復(fù)正常皮疹大部分消退及血象正常時，可逐漸遞減激素用量直至改用相當(dāng)量的強(qiáng)的松或地塞米松口服。如皮疹消退，全身情況進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，再逐步減少激素口服量，原則是每次減量為當(dāng)時日量的1/6～1/10，每減一次，需觀察3～5日，隨時注意減量中的反跳現(xiàn)象。在處理重癥藥疹中存在的問題往往是出在激素的用量或用法不當(dāng)方面，如開始劑量太小或以后減量太快。
⑵抗組胺藥物：選用二種同時口服。
⑶輸新鮮血液輸血漿：每次～400ml，每周2～3次，一般4～5次即可。
⑷抗生素：選用適當(dāng)抗生素以預(yù)防感染，但必須慎重，因嚴(yán)重藥疹患者，常處于高度過敏狀態(tài)，不但容易發(fā)生藥物的交叉過敏，而且可能出現(xiàn)多原性敏感，即對與原來致敏藥物在結(jié)構(gòu)上完全無關(guān)的藥物產(chǎn)生過敏，引起新的藥疹。
⑸局部治療：在重癥藥疹患者，對皮膚及粘膜損害的局部治療和護(hù)理非常重要，往往成為治療成敗的關(guān)鍵。早期急性階段，皮損可用大量撲粉或爐甘石洗劑，以保護(hù)皮膚和消炎、消腫。如有滲液，可用生理鹽水或3%硼酸溶液濕敷，每日更換4～6次，待干燥后改用0.5%新霉素、3%糖餾油糊劑，每日～2次。
眼結(jié)膜及角膜常受累，必須及時處理，可用生理鹽水或3%硼酸不沖洗，清除分泌物，滴醋酸去炎松或氫化可的松眼液，每3～4小時一次，每晚擦硼酸或氫化可的松眼膏，以防角膜剝脫導(dǎo)致失明及結(jié)膜粘連。口腔及唇部粘膜損害常妨礙進(jìn)食，可用復(fù)方硼砂液含漱，日數(shù)次，外搽粘膜潰瘍膏或珠黃散、錫類散等。對無法進(jìn)食者可用鼻飼。
⑹如伴發(fā)心、肺、肝、腎及腦等臟器損害以及造血機(jī)能障礙等需及時作用應(yīng)處理。
⑺密切注意水與電解質(zhì)的平衡；并酌情給予三磷酸腺苷、輔酶A、肌苷及維生素B6等藥物。
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