僵人綜合征
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僵人綜合征(Stiffman Syndrome ,SMS)
1. 概述
早在1935年Ornsteen曾將本病命名為“慢性全身性纖維肌炎”。1956年Moesch-Wlotman首次報道14例并命名為“僵人綜合征”。1967年McQnillen曾認為本病為未被識別的的“慢性破傷風(fēng)”，但Tarlor等通過動物實驗，未見實驗性破傷風(fēng)發(fā)生如本病所特有的持續(xù)性肌僵硬，因而否定了這種可能。
僵人綜合征(Stiffman Syndrome，SMS)是一種以身軀中軸部位肌肉進行性、波動性僵硬伴陣發(fā)性痙攣為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見疾病。以后由Gordan等提出了本病臨床特征：慢性波動性進展，前驅(qū)病狀常表現(xiàn)為軀干肌陣陣酸痛和緊束感，癥狀進展后表現(xiàn)為以軀干、肢體為主的持續(xù)性肌僵硬。突然的刺激可引起痛性痙攣發(fā)作，睡眠時消失。神經(jīng)系統(tǒng)檢查除肌僵硬及由此產(chǎn)生的運動障礙外余無異常。智能正常，肌電圖表現(xiàn)為靜息時持續(xù)出現(xiàn)正常運動單位電位．在痙攣發(fā)作時肌電發(fā)放明顯增強，靜注安定或神經(jīng)阻滯藥物后運動單位明顯減弱直至停止。簡單地說SMS是軀干和四肢肌肉僵硬，突然刺激后激發(fā)，睡眠后僵硬肌肉放松為臨床特點的肌強直癥狀群。
1978年文獻曾報告50余例，日本渡邊憲1987年統(tǒng)計了近100例。迄今為至，據(jù)作者統(tǒng)計國內(nèi)1979年開始報道至今約58篇，計86例，國外報道本病的不足 200例。發(fā)病年齡國外報道為7—73 a，>18 a的青壯年占86．7％，國內(nèi)4--60a，最大7a，最小者出生1 mo，平均年齡34．8 ao男女比例為2．4：1，男性約占發(fā)病人數(shù)的70％，尤以青壯年發(fā)病者居多，約占83．3％。本病農(nóng)村多，城市少，易造成誤診漏診。本病冬秋季好發(fā)，病程多為慢性波動性進展約半數(shù)病例病程超過4a，最長可至20a，但亦有個別病例呈急性或亞急性進展。
2. 病因及發(fā)病機制
2．1 遺傳 未能肯定所謂“常染色體顯性家族”。本病多散發(fā)，男性略多于女性。
2． 2 神經(jīng)生理 ①Schmilt認為兒茶酚胺神經(jīng)系統(tǒng)與GABA系統(tǒng)失衡。兒茶酚胺神經(jīng)系統(tǒng)對a運動神經(jīng)元起純興奮作用，為L-DA增強，為安定抑制。 GABA(7—氨基丁酸神經(jīng)元系統(tǒng))對a運動神經(jīng)元起抑制作用。②脊髓的Renshaw細胞或脊髓的抑制中間神經(jīng)元病損失去了對a運動神經(jīng)元的抑制作用或肌梭內(nèi)反饋回路的7—運動神經(jīng)元受累，而出現(xiàn)肌強直(儀強直)。③Mamol等”］從電生理學(xué)研究表明，用孤立的Renshaw細胞功能障礙，孤立的a運動神經(jīng)元興奮過度或孤立的r運動神經(jīng)元興奮過度均不能全部解釋本病在肌電圖上的所有現(xiàn)象(持續(xù)運動單位電位，被動的肌伸、肌縮及皮膚刺激均使肌電活動增強，睡眠時肌電活動停止，運動終板機能正常，H反射亢進等)，也認為本病的發(fā)生可能是脊髓以上中樞病變所引起的a運動神經(jīng)元興奮過度與多突觸反射脫抑制所致。④興奮性中間神經(jīng)元生理反射活動的釋放：有學(xué)者認為本病患者GAD(谷氨酸脫羧酶)抗體水平升高直接攻擊，破壞r—氨基丁酸合成，分泌減少，而興奮性中間神經(jīng)元出現(xiàn)反射活動占優(yōu)勢，肌肉僵硬是興奮性運動神經(jīng)元生理反射活動增強所致。突發(fā)性肌強直痙攣是興奮性運動神經(jīng)元過度反應(yīng)的結(jié)果。⑤7運動神經(jīng)元活動的亢進：曾有文獻報道本病病變在脊髓和(或)腦干，主要影響7—運動系統(tǒng)的中樞部分，持續(xù)性肌僵硬和陣發(fā)性肌痙攣分別是7，和7，環(huán)路活動亢進的結(jié)果。錐體束纖維對儀運動神經(jīng)元有著興奮性或抑制性突觸聯(lián)系，對感覺傳人起閘門控制伸用?？斓腻F體束纖維對快的運動神經(jīng)元具有興奮作用，但對慢的運動神經(jīng)元具有抑制作用。
2．3 免疫方面 80年代后期Solimena等發(fā)現(xiàn)SMS患者血清中存在谷氨酸脫羧酶抗體(g1utamic aciddecarboxylaseanti-bodyGADA)提出了自身免疫學(xué)說。認為本病與自身免疫有關(guān)，GABA能神經(jīng)終未的谷氨酸脫羧酶為主要自身抗原，谷氨酸脫羧酶(GAD)為7—氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)未梢濃聚的胞漿內(nèi)酶可將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA。當(dāng)GAD作為蛋白質(zhì)抗原被GADA所結(jié)合，造成GABA合成減少或功能障礙，其對脊髓運動神經(jīng)元的抑制作用減輕，脊髓a運動神經(jīng)元持續(xù)過度興奮而出現(xiàn)持續(xù)性匾硬和陣發(fā)性痙攣。
1988年曾有報道在1例SAS病人血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)GAD，目前GADA已在60％-70％的患者中得到證實，有些GABA陰性的SMS病人有抗— amphiphysin(一種位于神經(jīng)元突觸前膜的128—kd蛋白)的自身抗體，而Butle發(fā)現(xiàn)伴發(fā)縱膈腫：宙的SMS病人存在gephydn抗體，而gephyrin是一種選擇性集聚于抑制性突觸的突觸后膜上的細胞溶質(zhì)蛋白，因而認為指向抗抑制性突觸的成分的自身免疫與慢性強直和痙攣為特征的神經(jīng)癥狀有密切關(guān)系。但AntoineJC等指出該抗體在其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腫瘤病人中亦有發(fā)現(xiàn)，故特異性不如GAD抗體。
本病病前多數(shù)有受寒或輕微感染史，提示SMS發(fā)病與感染后免疫異常有關(guān)。本病是否因某種病毒感染或多元因素誘發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)特異性免疫反應(yīng)累及7運動系統(tǒng)所致，尚待進一步研討：2．4內(nèi)分泌 80年代Sander等人發(fā)現(xiàn)本病約70％并發(fā)糖尿病，另外本病還常并發(fā)甲亢垂體功能減退癥和腎上腺功能不足，ACTH、生長激素和或催乳素的缺乏，提出本病可能是成人的一種后天獲得性疾病，存在自身免疫異常的基礎(chǔ)。
3. 病理
金得辛按受累部位不同將其分為3型：脊髓型、腦干型、脊髓腦干型，并且總結(jié)了國．內(nèi)科例報道的僵人綜合征．認為國外以脊髓型為主，而國內(nèi)以脊髓腦干型為主，本征為一慢性良性過程，國內(nèi)外報道的資料不多，一種為伴腫瘤存在，腦脊髓未見受累。FoHi等證實有3例抗amphiphysin陽性的SMS病人合并乳腺癌；另一種為腦內(nèi)有轉(zhuǎn)移，或為海馬，乳頭本受累的邊緣系統(tǒng)腦炎。以延髓和胸髓為主的腦脊髓炎，周圍神經(jīng)和肌肉未見異常，Brown回顧文獻，在尸檢中未發(fā)現(xiàn)有意義的病理改變，僅一例發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)中GABA能細胞丟失：Ishizawa等對1名SMS病人及4名對照者的尸檢發(fā)現(xiàn)，脊髓腹側(cè)前角神經(jīng)元密度減低，支配肌肉顯示出神經(jīng)原性萎縮，而含有大量GAD的Purki叫e細胞未見明顯減少，并同時見到血清中抗GAD抗體升高及脊髓小神經(jīng)元密度減少。
4. 臨床表現(xiàn)
4．1 起病情況 起病隱襲，多為慢性波動性，病前多有輕度感染史，病程為5 d—4mo。
4．2 前軀癥狀 初期腹部、軀干、肌肉陣陣酸痛，緊束感，呈非特異性和一過性，繼而累及四肢。
4．3 癥狀進展 常見軀干、四肢及頸部肌肉持續(xù)性或波動性僵硬，尤腹肌呈板樣或石頭樣堅實，主動肌和對抗肌同時受累。關(guān)節(jié)固定隨意活動受限，嚴重時關(guān)節(jié)固定為僵人樣姿勢，國內(nèi)以咀嚼肌多見其次頸肌首發(fā)。
4． 4 陣發(fā)性痛生痙攣及促發(fā)因素 由于肌肉的持續(xù)僵硬，突然刺激或情緒緊張，常激起肌肉的陣陣痙攣、抽痛，強力的肌肉收縮被喻為“破傷風(fēng)樣”或“大力士樣”主要累及軸性肌肉或肢體，但顱神經(jīng)有時可避免。此時病人常伴恐懼、疼痛、大聲嚎叫、大汗、氣促、心動過速、瞳孔散大、血壓升高、體溫升高等嚴重的發(fā)作性自主神經(jīng)功能紊亂。肌僵硬可為全身彌漫性，也可局灶性受累，骨盆帶、肩胛帶、棘突肌、腹肌受累最多見。小腿前部肌群不如后部肌群收縮力大，故可出現(xiàn)足趾屈及翻畸形。病程中亦常見骨骼畸形，尤其是脊柱腰段前凹畸形：肌僵力量常超過肌肉自主收縮，故痙攣發(fā)作時有時司發(fā)生自發(fā)性骨折。病程發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至十?dāng)?shù)分鐘．可自行緩解：直接誘因是吵鬧聲、震動、肢體主動或被動活動、情緒激動、恐懼、遇冷、甚至說話、進食等亦可誘發(fā)。
4．5睡眠時肌肉僵硬可減輕或者完全消失 藥效學(xué)實驗(神經(jīng)阻滯，全身麻醉與靜脈推注肌松劑后)肌僵硬消失。原因可能因睡眠時錐體細胞處于靜息狀態(tài)，錐體束纖維的興奮性沖動亦解除，故此時肌肉松弛，癥狀緩解，肌電圖顯示持續(xù)運動單位消失。
4．6智能正常 少數(shù)病人有吞咽困難，呼吸肌受累、胸鎖乳突肌緊張，有的還存情感障礙如抑郁、失眠、幻覺、妄想等。
4．7經(jīng)系統(tǒng)檢查 除肌僵硬及由此引起的運動障礙外無異常，少數(shù)可伴錐體束征，腦干及顱神經(jīng)征約占46.7%---75%。
4． 8驗室檢查 ①肌電圖：顯示強直肌肉靜患期呈持續(xù)性的正常運動單位電位，在軀體感覺刺激或被動運動后的自發(fā)痙攣期，常突然增加。由于肌電活動在人睡或靜注地西泮，全身或脊髓麻醉，Novocaine(奴氟卡因)或箭毒阻滯后都會減弱或消失。由于中樞興奮性增高，交感神經(jīng)活動加強，故嚼目增多。（2）肌肉活檢：多為正常，個別可見肌纖維輕度透明樣變性。（3）腦電圖一般正常。（4）腦脊液檢查：細胞數(shù)可正常，少數(shù)可有蛋白質(zhì)或免疫球蛋白lgG、lgA、 lgM可輕度升高。（6）血液中可檢出自身免疫性抗體。（7）頭CT及頭MRI大多數(shù)無異常發(fā)現(xiàn)，個別病人頭MRI可顯示腦干或高頸髓一過性炎癥樣改變或萎縮。頭CT顯示小鈣化灶。（8）有的可能有尿肌酸排出增高，但非特性改變。
5. 診斷及鑒別診斷
5． 1 參考標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Gordan及Brown等提出本病臨床特征或石佩琳等提出的本病診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：（1）體軸肌（含面肌咀嚼?。┏掷m(xù)僵硬并強直，呈“板樣”（肢體近端肌也可受累）：（2）異常的體軸姿勢（常為過度的腰脊柱前凹）；（3）突然并發(fā)的痛性痙攣，系由隨意運動、情緒煩亂或未意料的聽覺及體感刺激引起，睡后減輕或消失；（4）至少在一條體軸機出現(xiàn)持續(xù)的運動單位活動（CMUA）；（5）肌電圖靜息電位可有正常運動電位發(fā)放，發(fā)作時肌電發(fā)放增強，注射安定后電位發(fā)放減弱或消失；（6）用安定類藥物治療有特效；（7）注意排除腫瘤所致的轉(zhuǎn)移灶。
5． 2 鑒別診斷（1）與破傷風(fēng)：本病安定類藥物有特效，破傷風(fēng)用之無效，本病腦電圖一般正常，破傷風(fēng)約50%，腦電圖不正常。（2）與先天性肌強直鑒別：該病特點是運動停止后橫紋肌仍繼續(xù)收縮，叩擊有肌球反應(yīng)，肌電圖有典型肌強直癥，用普魯卡因酰胺有效。（3）與Isacs-Mertens綜合征（即肌強直——侏儒癥——彌漫性骨病）：該病表現(xiàn)為廣泛肌強直，但受累部位多在眼和面部，患者一般身材矮小，骨畸形及特殊面容，對苯妥英鈉反應(yīng)良好。有報道肌電圖可見肌休時持續(xù)運動神經(jīng)元電位。（5）成有機磷農(nóng)藥中毒鑒別：該病人存在農(nóng)藥接觸史，早期可有或無農(nóng)藥中毒反應(yīng)，多數(shù)病人存在肌束震顫，個別可出現(xiàn)肌肉呈板樣強直，用安定類藥無效而用阿托品及解磷定類藥有特效。（6）本病還應(yīng)注意與癔病、多發(fā)性肌炎、錐體外系疾病、假性肌強直及關(guān)節(jié)炎、頸椎病等鑒別。
6、治療及預(yù)防
治療
（1）苯二氮卓類是目前治療本病的首選藥物。自Howard(1963)首先用安定治療獲得滿意效果后，安定已被廣泛使用。安定可通過提高GABA引起脊髓內(nèi)突觸前抑制來實現(xiàn)其肌松作用，但安定劑量因人而異，15——200mg/d不等（逐漸增加）好轉(zhuǎn)后每日遞減20mg至停藥。
（2）氯硝安定2-— 24mg/d、靜滴+氯硝安定18mg/d、口服治療本病效果甚佳。但個別嚴重病例可因窒息或呼吸心跳驟停而死亡，須特別注意。
（3）有人認為10%水合氯醛灌腸可取得滿意效果，目前尚無報道。
（4）因目前傾向于SMS是自身免疫性疾病，國外有報道用免疫抑制劑（靜脈用環(huán)磷酰胺）、皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白或血漿交換療法治療本病有效。
（5）有報道予SMS病人鞘內(nèi)主射巴氯芬75ug和100ug后可減輕僵直和痙攣。巴氯芬為GA衍生物，能抑制脊髓單突觸和多突觸神經(jīng)元間傳遞，對高位中樞神經(jīng)無亦有抑制作用，有顯著肌松作用。
（6）中醫(yī)治療：中醫(yī)認為僵人綜合征 此病因體虛汗出，津液耗傷，筋脈失于濡養(yǎng)所致，中醫(yī)治療宜和營解肌，舒緩項強。通經(jīng)活屬，活血化瘀。
（7）防治呼吸道、泌尿道感染，注意避免聲光刺激，保持情緒穩(wěn)定，預(yù)防各種誘發(fā)因素。（8）本病如無并發(fā)癥多預(yù)后良好。
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