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腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

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腎上腺皮質(zhì)激素類藥(adrenocorticosteroids),結(jié)構(gòu)與膽固醇相似的一類藥物。又稱類固醇激素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)系4個環(huán)狀結(jié)構(gòu)上有三個支鏈,形狀與漢字的“甾”相仿,故又稱為甾體激素。這類藥物除天然的激素制劑外,還包括許多人工合成的結(jié)構(gòu)、功能與激素類似的制劑以及一些能對抗激素作用的制劑。它們或在靶細胞上干擾激素的作用,或通過影響激素的合成與釋放而干擾激素的作用。大量應(yīng)用這類藥物有可能擾亂激素分泌的自然調(diào)節(jié)而出現(xiàn)一系列內(nèi)分泌功能紊亂的副作用。皮質(zhì)激素按作用不同可分為三類:一類以醛固酮去氧皮質(zhì)酮為代表,主要作用于水鹽代謝,稱為鹽皮質(zhì)激素。另一類以氫化可的松(皮質(zhì)醇)為代表,對糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝都具有調(diào)節(jié)作用,并能提高機體對各種不良刺激的抵抗力。這類激素習(xí)慣上稱糖皮質(zhì)激素。第三類為性激素,分泌量小,作用不大,本文不討論。

目錄

糖皮質(zhì)激素

對糖的代謝作用強,對鈉和鉀的作用相對地較弱。

體內(nèi)過程

此類藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程如下:

①吸收。可的松、氫化可的松和潑尼松等口服后吸收快而完全,在1~2小時內(nèi)血中濃度達高峰,一次給藥作用可維持 8~12小時。混懸液(如氫化潑尼松、地塞米松去炎松等)肌內(nèi)注射吸收較慢,一次注射可維持12~24小時。如注射在關(guān)節(jié)腔內(nèi),其作用可維持一周,且全身作用很少。若將氫化可的松、氫化潑尼松或地塞米松等制成磷酸酯琥珀酸酯后,則水溶性增大,吸收加速,而維持時間縮短。

糖皮質(zhì)激素類藥物口服吸收的快慢程度與其脂溶性大小、在腸中的濃度成正比??诜笪帐且粋€被動擴散過程(即濃度大、吸收多)。潑尼松、氫化潑尼松、地塞米松和倍他米松等口服都可以吸收。

糖皮質(zhì)激素局部(關(guān)節(jié)囊滑膜腔、眼、皮膚)給藥,也可吸收。長期大面積皮膚給藥會吸收足夠劑量,以致產(chǎn)生全身作用,引起各種不良反應(yīng)。

②分布。皮質(zhì)激素吸收入血后,約有10%游離,游離的皮質(zhì)激素才具有生物活性。其余90%均與血漿蛋白結(jié)合而成貯存型,不具生物活性。與皮質(zhì)激素結(jié)合的血漿蛋白又分為兩種:一種是特異性皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白,約占90%中的75%,它是一種糖蛋白,又稱為皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白,簡稱運皮素,它與氫化可的松具有高度親和力;另一種是血漿白蛋白,它與氫化可的松的親和力較差,約占90%中的15%,結(jié)合疏松,當(dāng)游離的皮質(zhì)激素被代謝后,皮質(zhì)激素從疏松結(jié)合中脫離出來而釋放入血中,又迅速地被肝臟破壞。

③代謝。多數(shù)皮質(zhì)激素與葡萄糖醛酸硫酸結(jié)合成水溶性酯,水溶性增大而從尿中排泄。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟中進行,只有極少以原形從尿中排出。

④排泄。皮質(zhì)激素代謝物絕大部分從尿中排泄,另有少量從糞便中排出。氫化可的松的排泄很快,90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)在尿中。絕大部分是葡萄糖醛酸結(jié)合物,僅極少量為硫酸結(jié)合物。

生理效應(yīng)

小劑量糖皮質(zhì)激素對物質(zhì)代謝的影響屬于生理效應(yīng)。對物質(zhì)代謝的影響如下:

糖代謝。糖皮質(zhì)激素一方面能抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,另一方面又能增加糖原異生,因而能使血糖升高、糖耐量降低。

②蛋白質(zhì)代謝。糖皮質(zhì)激素可促進多種組織如胸腺、淋巴組織、肌肉、皮膚和骨組織中的蛋白質(zhì)分解,抑制蛋白質(zhì)的合成,使血清氨基酸含量和尿氮排泄量增加,造成負氮平衡。長期大量使用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮傷口愈合延緩等。

脂肪代謝。糖皮質(zhì)激素能促進脂肪分解,抑制其合成并可抑制外周組織對糖的作用。促進脂肪分解,對糖尿病人可能誘發(fā)酮癥。大劑量長期應(yīng)用,尚能增加血中膽固醇和激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪減少及脂肪重新分布在面部、上胸、頸、背及臀部,患者出現(xiàn)滿月臉向心性肥胖。

④水和電解質(zhì)代謝。糖皮質(zhì)激素也有一定的鹽皮質(zhì)激素樣作用,能夠保鈉排鉀,但作用較弱。長期大量使用,作用才較明顯。皮質(zhì)激素過多時,還可引起低血鈣,而腎上腺皮質(zhì)功能不全時,則常伴有高血鈣。

藥理作用

糖皮質(zhì)激素受垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)。主要作用有:

①抗炎作用。皮質(zhì)激素對各種原因(物理、化學(xué)、生物、免疫等)引起的炎癥都有很強的抗炎作用。如可減輕炎癥早期的滲出、水腫毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng),從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀;在炎癥后期,可抑制毛細血管纖維母細胞增生,延緩肉芽組織生成,防止粘連及瘢痕形成,減輕后遺癥。但應(yīng)指出,炎癥反應(yīng)是機體的一種防御功能,炎癥后期的反應(yīng)是組織修復(fù)的重要過程。因此,皮質(zhì)激素在抑制炎癥減輕癥狀的同時,也降低機體防御功能,可致感染擴散,阻礙創(chuàng)口愈合。

免疫抑制作用。糖皮質(zhì)激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)都具有明顯的抑制作用,主要有以下幾個方面:抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用;可引起淋巴細胞數(shù)量和分布的明顯變化,而使參與免疫過程的淋巴細胞大為減少;能抑制敏感動物的各種抗體反應(yīng);可阻礙一種或多種補體成分附著于細胞表面。

③抗毒作用。提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力,減輕內(nèi)毒素對機體的損害。

④抗休克作用。皮質(zhì)激素的抗休克作用,除與其抗炎、抗毒和免疫抑制作用有密切關(guān)系外,尚與下列機制有關(guān):穩(wěn)定溶酶體膜,減少心肌抑制因子的形成,從而阻斷休克形成的惡性循環(huán)。皮質(zhì)激素對已形成的心肌抑制因子無破壞作用,故休克晚期作用不佳;降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性,改善微循環(huán);保持毛細血管壁的完整性;防止血小板聚集微血栓的形成;糾正休克時的代謝紊亂;阻礙內(nèi)毒素和補體結(jié)合

血液造血系統(tǒng)的作用。糖皮質(zhì)激素能使血液中嗜酸性粒細胞淋巴細胞減少。能刺激骨髓使紅細胞、嗜中性粒細胞血小板增多

⑥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童可致驚厥。

臨床應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素的臨床用途極廣,主要應(yīng)用于以下疾?。?/p>

①急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(包括腎上腺危象)、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法。

②嚴重感染或炎癥。嚴重急性感染,如中毒性菌痢、暴發(fā)性流行性腦膜炎中毒性肺炎、重癥傷寒急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱敗血癥等,在應(yīng)用足量而有效的抗菌藥物防治感染的同時,可應(yīng)用皮質(zhì)激素作輔助治療。通過其抗炎、抗毒和免疫抑制等作用,可迅速緩解癥狀,使病人渡過危險期。病毒感染一般不用皮質(zhì)激素,因目前尚缺乏對病毒確實有效的藥物,使用皮質(zhì)激素抑制了機體免疫系統(tǒng)功能,可使病毒感染擴散和加重。對于某些炎癥如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎燒傷瘢痕攣縮等,早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎等非特異性眼炎,應(yīng)用后也可迅速消炎止痛,防止角膜混濁瘢痕粘連的發(fā)生。

自身免疫性疾病過敏性疾病。自身免疫性疾病如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫貧血腎病綜合征等應(yīng)用皮質(zhì)激素治療可緩解癥狀。一般采用綜合療法,不宜單用,以免引起不良反應(yīng)。過敏性疾病如蕁麻疹枯草熱、血清病血管性水腫、過敏性皮炎支氣管哮喘過敏性休克等,一般發(fā)作快,消失也快,治療主要應(yīng)用擬腎上腺素類藥物和抗組胺類藥物。對嚴重病例或其他藥物無效時,也可應(yīng)用皮質(zhì)激素作輔助治療。

④抗休克治療。感染中毒性休克須與抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。皮質(zhì)激素劑量要大,用藥要早,短時間突擊使用,產(chǎn)生效果時即可停藥。對過敏性休克,本藥為次選,也可與首選的腎上腺素合用。對心原性休克,須結(jié)合病因治療。對低血量性休克,在補液和電解質(zhì)或輸血后,效果不佳者,可合用超大劑量皮質(zhì)激素。

⑤血液病??捎糜?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性淋巴細胞性白血病" class="mw-redirect">急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥血小板減少癥過敏性紫癜的治療,停藥后易復(fù)發(fā)。

⑥局部應(yīng)用。對接觸性皮炎濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等都有療效,宜用氫化可的松、潑的松龍(氫化強的松)或膚輕松。對天皰瘡剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。

不良反應(yīng)

主要有以下兩種:

①長期大量用藥后引起的反應(yīng)。類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征是過量皮質(zhì)激素所引起的物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致。表現(xiàn)為滿月臉、水牛腰、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后癥狀可自行消失;皮質(zhì)激素可抑制機體防御功能,故長期應(yīng)用常可誘發(fā)或加重感染,或使體內(nèi)潛在病灶擴散,特別是一些抵抗力原已減弱的白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征和肝病等更易發(fā)生。還可使原來已靜止的結(jié)核病灶擴散惡化。故結(jié)核患者,必須并用抗結(jié)核藥;激素能刺激胃酸、胃液分泌,并抑制胃粘膜保護物質(zhì)(胃粘液)的分泌,故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血穿孔。少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎脂肪肝;長期應(yīng)用,由于鈉、水潴留血脂升高可引起高血壓和動脈粥樣硬化心血管系并發(fā)癥;骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等與激素促蛋白質(zhì)分解,抑制其合成以及增加鈣磷排泄有關(guān)。孕婦應(yīng)用偶可引起胎兒畸形;另外可有精神失常。有癲癇精神病史者禁用或慎用。

停藥反應(yīng)。長期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人,減量過快或突然停藥時,由于激素反饋性抑制腦垂體前葉對促皮質(zhì)素的分泌,可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。多數(shù)病人可無表現(xiàn),腎上腺皮質(zhì)的恢復(fù)時間與劑量、用藥時間長短和個體差異有關(guān)。突然停藥或減量過快時,原病會復(fù)發(fā)或惡化,也稱反跳現(xiàn)象。

禁忌癥

有嚴重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇,活動性消化性潰瘍病,新近胃腸吻合術(shù),骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期,角膜潰瘍,腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥,嚴重高血壓、糖尿病,孕婦,抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等不宜使用。當(dāng)適應(yīng)癥與禁忌癥并存時,應(yīng)全面分析,充分權(quán)衡利弊,然后慎重決定。

用法和療程

根據(jù)疾病和病人的具體情況以及此類激素的作用特點和不良反應(yīng),選用適當(dāng)?shù)乃巹源_定適宜的給藥方法和療程:

①大劑量突擊療法。用于嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松可靜脈滴注,療程不超過3天。對休克有人主張用超大劑量,靜注1日4~6次。

②一般劑量長期療法。用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服(或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑),每日3次,產(chǎn)生臨床療效后,逐漸減量至最小維持量,持續(xù)數(shù)月。

③小劑量代替療法。用于垂體前葉功能減退艾迪生氏病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。

④隔日療法。皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性,即上午8~10時為分泌高潮,隨后逐漸下降,午夜12時為分泌低潮期。這是由于促皮質(zhì)素晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可配合這種生理的節(jié)律性進行?,F(xiàn)主張長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法,即將1日或2日的總量隔日早晨一次給予。此時較大量的激素適值正常生理分泌高峰,對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。也有主張對中等半衰期的強的松采用每晨給藥法。而半衰期較長的地塞米松則采用隔晨給藥法。常用的糖皮質(zhì)激素類藥物分短效、中效、長效和外用等幾類,短效中常用的有氫化考的松和可的松。中效的有潑尼松、潑尼松龍甲基潑尼松龍、去炎松等。長效的有地塞米松、倍他米松。外用的有氟氫考的松、膚輕松等。

鹽皮質(zhì)激素

主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮兩種。它們對維持機體正常的水、電解質(zhì)代謝起重要作用。具有明顯的保鈉排鉀功能,促進腎臟遠曲小管鈉離子、氯離子的重吸收和鉀離子、氫離子的排出。在增加細胞外液溶積及其鈉離子濃度的同時,還降低細胞外液鉀離子濃度。它們的糖皮質(zhì)激素樣作用較弱,僅為可的松的三分之一。主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥,糾正失水、失鈉和鉀潴留等紊亂,恢復(fù)水和電解質(zhì)的平衡。

促皮質(zhì)素(ACTH)是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂體前葉在下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)的作用下,在腺垂體嗜堿細胞內(nèi)進行的。它的生理意義主要是促使糖皮質(zhì)激素的分泌。后者又對下丘腦及垂體前葉起負反饋作用,抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情況下,下丘腦、垂體和腎上腺三者處于相對的動態(tài)平衡中,ACTH缺乏,將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮,分泌功能減退。

ACTH口服無效,在胃內(nèi)能迅速地被胃酶破壞,故只能供靜滴(肌注效果極差)。血漿半衰期為15分鐘。其作用主要是促進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素,所以ACTH只有在腎上腺皮質(zhì)功能完好時方能發(fā)揮治療作用。由于其作用是間接的,故顯效緩慢,難以用于急救。一般在給藥 2小時后才開始顯效。臨床用于診斷腦垂體前葉腎上腺皮質(zhì)功能水平以及長期使用皮質(zhì)激素的停藥前后,以防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。ACTH??梢?a href="/w/%E8%BF%87%E6%95%8F%E5%8F%8D%E5%BA%94" title="過敏反應(yīng)">過敏反應(yīng),現(xiàn)已少用。

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