腫瘤的病因
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腫瘤的病因(etiology of tumor)，多數(shù)腫瘤，尤其是惡性腫瘤的病因十分復雜。某些情況下可以是一種具體的病因在起作用，如聚氯乙烯致肝血管瘤，射線引起白血病，二乙基乙烯雌酚治療與陰道癌的發(fā)生有關，吸煙與肺癌有關。但上前認為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段與多基因作用的結果。腫瘤病因指腫瘤發(fā)生的始動因素。但除病因外，腫瘤的發(fā)生尚需其他條件，這就是腫瘤的發(fā)病條件。
目前，大多數(shù)腫瘤的病因尚未完全了解，但與一些腫瘤發(fā)生有關的因素已經清楚。這些因素分為外因與內因。外因指周圍環(huán)境中的致癌因素，即環(huán)境因素，包括化學、物理、生物等因素。同一種腫瘤可由不同的外因引起，有時幾種因素同時起作用;同一種外因也可引起不同的腫瘤。內因如免疫、激素、代謝、遺傳等因素。目前多數(shù)人認為細胞癌變與癌基因調控及突變有關。對任何一種致癌病因來說，癌變的發(fā)生都在基因水平上。在這方面有兩種不同的觀點:①致癌物質使細胞內DNA的結構改變，使原癌基因激活，抗癌基因丟失或功能失活，于是正常細胞轉變?yōu)?a href="/w/%E7%99%8C%E7%BB%86%E8%83%9E" title="癌細胞">癌細胞，這個過程是難以恢復的。②癌瘤是細胞分化障礙引起的疾病。癌變可能是基因表現(xiàn)的異常，不一定需要基因的結構改變，因而是可以恢復的。實際上上述兩種可能性都是存在的。
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化學致癌因素
1775年，英國波特首先注意到倫敦掃煙囟工人的陰囊腫瘤發(fā)病率高，把此病歸因煤焦油的作用。1916年用煤焦油成功地誘發(fā)家兔皮膚癌。1930年代以后進行了化學致癌物及其衍生物的動物實驗和理論研究。實驗研究并同腫瘤流行學密切結合。
化學致癌物的種類
動物實驗證明致癌的化學物質有千余種，分類如下：
①烷化劑。具有烷化的性能及活潑的化學反應性。常用于化學治療、殺菌和滅霉。有致癌作用的烷化劑包括氮芥和硫芥類、乙撐亞胺類、磺胺酯類、環(huán)氧化物、內酯類、鹵醚類中的一些化合物，以及某些硫酸酯和亞硫酸酯。
②多環(huán)芳香烴類化合物。由多個苯環(huán)縮合而成，或稱稠環(huán)芳烴。小劑量就能引起局部組織的惡變。3，4-苯并芘廣泛存在于煤焦油、瀝青中，有致癌性。燃燒紙煙，不完全地燃燒脂肪、煤炭、石油以及用煙直接熏制魚肉時，均能生成苯并芘。
③芳香胺類化合物。包括芳香胺類染料，如2-萘胺是強烈的致膀胱癌物質，聯(lián)苯胺也有中等強度引起膀胱癌的能力，其他致癌性芳香胺類染料有4-氨基聯(lián)苯、4-硝基聯(lián)苯、聯(lián)甲苯胺、金胺（堿性槐黃）、鄰聯(lián)茴香胺等;芳香酰胺類，如N-2-乙酰胺基芴（合成殺蟲劑），在多種動物可引起不同器官和部位的腫瘤。
④氨基偶氮染料。含偶氨基團－N＝N-，因此具有顏色，曾用作紡織品、食品及飲料的染料。動物實驗表明，長期大劑量喂飼氨基偶氮染料能引起遠離給藥途徑的器官，如肝和膀胱等的癌癥。
⑤亞硝胺類化合物。一類強致癌物，有100多種亞硝胺能引起39種動物的腫瘤。許多亞硝胺類化合物既溶于水又溶于脂肪，致癌性強，對多種動物的許多種器官（包括食管、腦、鼻竇等）有致癌作用；不同結構的亞硝胺有特異的器官親和性，如二甲基亞硝胺、二乙基亞硝胺和較高的對稱衍生物引起肝癌，不對稱的亞硝胺常誘發(fā)食管癌。亞硝胺的前體物硝酸鹽、亞硝酸鹽與二級胺普遍存在于水及食物中，在腫瘤高發(fā)區(qū)居民的膳食、胃液等中均發(fā)現(xiàn)亞硝胺。調查發(fā)現(xiàn)食管癌高發(fā)地區(qū)中國河南林縣糧食和酸菜中亞硝胺的含量比食管癌低發(fā)區(qū)高，林縣人從膳食攝入的中亞硝胺量多于食管癌低發(fā)區(qū)，比美國、英國、德國人高約100倍。
⑥植物毒素。如關島的一種旋花蘇鐵樹果實中含蘇鐵素，經動物或人腸內細菌的作用，釋放出致癌的產物甲基氧化偶氮甲醇；蕨含有兩有毒物質：硫胺素酶（能引起維生素B1缺乏癥）和致癌成分莽草酸；樟腦、月桂、生姜、樟葉的油中含黃樟素，能誘發(fā)大鼠肝癌和食管癌；南非居民常用千晨光屬莢狗舌草的煎劑治病，該地區(qū)肝癌發(fā)病率高，將莢狗舌草所含植物堿喂大鼠可引起肝壞死和肝硬變，并有誘發(fā)肝癌的報道。
⑦金屬致癌。主要影響生產和使用的工人。主要接觸方式為吸入及經污染的皮膚吸收。如鉻（鉻酸鹽工廠肺癌患病率高，電鍍鉻的工人也較多發(fā)生肺癌）、鎳(鎳礦工人和煉鎳工人肺癌和鼻竇癌發(fā)病率較高)及鎘(可能致前列腺癌)，此外，無機的三價砷化物能引起人肺癌和皮膚癌。砷是唯一已知對人類致癌，但動物實驗尚未證實的化學物。
化學因素致癌性的總評價
1969年國際癌癥研究中心（IARC）開始評價化學因素對人類的致癌風險性。將628 種化學因素的致癌性進行總評，并歸納分級為四大類。
①第一類。對人類有致癌性，50種。
②第二類。A組:對人類很可能有致癌性（證據(jù)較充分），37種；B組:對人類可能有致癌性（證據(jù)尚有限），159種。
③第三類。對人類的致癌性尚未能進行分級評價，381種。
④第四類。對人類很可能不是致癌物，1種。
化學致癌物的代謝
化學致癌物分直接致癌物與前致癌物兩大類。烷基及?；?/a>致癌物為直接癌物，是親電子化合物，不需經代謝激活即具有致癌性。其他化學致癌物為前致癌物，需經代謝激活，成為最終致癌物才具備真正的始動劑作用。前致癌物可經一步反應即生成最終致癌物，或經多個過程形成低反應作用的中間體，稱近似致癌物。也可產生前致癌物的無反應形式（去毒性產物）經尿排出體外。前致癌物經混合功能氧化酶的作用而變?yōu)樽罱K致癌物，混合功能氧化酶也是體內主要的解毒霉。肝臟能把潛在的致癌物代謝成最終致癌物。最終致癌物與宿主細胞的許多大分子(DNA、RNA、蛋白質)相互作用，改變它們的調節(jié)作用或代謝特征。
化學致癌作用的生物學特征
可歸納為以下五個方面。
①致癌作用依賴于致癌物的劑量。②致癌作用的充分表達需要相當長的時間。在細胞惡變以前，細胞存在著多階段的癌前期變化。③致癌作用引起的細胞變化可傳到子細胞。大多數(shù)致癌物是誘變劑，能與DNA等大分子起共價結合。人和動物的腫瘤常起源于單細胞(單克隆)，因此，暴露于小劑量致癌物的細胞，經過好幾代后，仍存在惡性變的危險。④致癌作用可被非致癌因子所修飾。一些物質（包括促癌物）可通過改變致癌物的攝入、分布或代謝，或通過提高靶組織的敏感性，增強致癌作用，加速腫瘤前期的進程，誘導惡性表現(xiàn)型的表達。抗致癌物能抑制致癌作用。⑤細胞增生是細胞癌變過程中的重要階段，細胞暴露于致癌物后逐漸發(fā)生增生性變化。增生的組織或細胞對致癌物比較敏感。
化學致癌物與癌基因
細胞原癌基因和抗癌基因的正常功能是維持細胞正常分化的重要因素。原癌基因的激活和抗癌基因的丟失與失活對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起決定性作用。林縣食管癌高發(fā)區(qū)的調查表明：化學致癌物激活食管上皮癌基因和使抗癌基因丟失，這便是細胞癌變過程中的不可逆的始動作用。
促癌物和促癌作用
腫瘤的發(fā)生要經過兩個階段，即誘發(fā)階段和促進階段?；瘜W致癌物在誘發(fā)階段起作用。促癌物在癌變促進階段起作用。
①外源性促癌物。按來源分為兩類：工業(yè)來源的促癌物和植物來源的促癌物。工業(yè)來源的促癌物，包括煤焦油的某種成分、酚類、不飽和脂肪酸和皮膚刺激物蒽靈的自氧化產物、石蠟等。最活躍（和最大量）的促癌物來自植物，特別是佛波－12，13-雙酯，相當于大戟科熱帶植物巴豆種子油（巴豆油）的活性部分。來自植物的其他促癌物有婆酸、大麻的丙酮油、酸菜等。
②內源性促癌物?？膳c外源性單獨致癌物（如腫癌病毒和化學藥物）起協(xié)同作用，或者與內源性單獨致癌物（如在體內一定環(huán)境下產生的多環(huán)芳烴或亞硝胺）起協(xié)同作用。體內的激素在某個致癌因子與靶組織相互作用之前可起一種預處理的作用，與潛在的病毒一起以促癌物的方式起作用。
化學致癌的多階段模式
從致癌物的暴露到腫瘤的發(fā)生是一個較長的過程，分為幾個階段。第一階段從暴露化學致癌物起，稱為始動作用。是不可逆的，此過程一般很快，化學致癌物使靶細胞DNA產生永久性變化。第二階段是暴露始動劑的組織被促癌物刺激形成腫瘤，這稱為促癌作用。促癌作用與始動作用相反，在第一個自主癌細胞出現(xiàn)前的長潛伏期中，一系列組織和細胞的變化通常是可逆的。第三階段是發(fā)展階段，癌組織發(fā)展為更惡性的細胞。以上化學致癌的多階段模式已為很多動物實驗所證實。
物理致癌因素
致癌的物理因素如熱輻射、創(chuàng)傷、長期慢性刺激、纖維（如石棉、玻璃纖維）及片狀異物(如人造塑料組織器官)等。電離輻射（如 X射線、γ射線）引起的腫瘤有皮膚癌、骨肉瘤、肺癌、白血病、甲狀腺癌和惡性淋巴瘤等。見于放射治療 (如60Co炮)、使用發(fā)光涂料（如夜光表面制造）、核試驗及原子彈爆炸等場合紫外線輻射可致皮膚癌。中國云南錫礦的工人暴露于放射性礦，肺癌的發(fā)生率較高。多數(shù)患病礦工的暴露時間為20～50年。對于電離輻射引起癌變的原理，有以下幾種看法：①電離輻射引起體細胞的遺傳信息物質，如核內 DNA結核的改變；②激活潛伏的致癌病毒；③激活被抑制的癌基因。物理因素的致癌作用具有三個共同特點：致癌的潛伏期極長，癌的發(fā)生率較低；致癌的原因比較明確、防護措施容易收效。因此致癌的物理因素并不構成對人類最大的危險性。
生物致癌因素
主要指病毒。其他生物因素除埃及血吸蟲病與膀胱惡性腫瘤有關外，細菌、螺旋體、真菌和立克次氏體均證明在腫瘤誘發(fā)中具有重要作用。
動物實驗證明，病毒是動物腫瘤的發(fā)病因素之一，動物腫瘤病毒已可分離培養(yǎng)，而且能誘發(fā)動物的腫瘤，并能從誘發(fā)的腫瘤中再分離出同樣的病毒，甚至還可用疫苗預防（如雞的馬力克病──由雞皰疹病毒引起的淋巴瘤）。人類腫瘤病毒病因的研究雖有很大進展，但由于問題復雜，研究方法的困難，至今尚未得出肯定的結論。
一個人可以帶有與癌癥有關的病毒但不發(fā)病，但其發(fā)病的機會可能比未受感染的人高。R.I.菲欣格爾認為，有些病毒感染確知可以導致人的癌癥，如：①乙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌。②EB病毒與伯基特氏淋巴瘤和鼻咽癌。③人的Ⅰ型T細胞淋巴病毒與成人T細胞淋巴瘤。④人的乳頭瘤病毒(HPV)與宮頸癌，這方面研究很多。HPV基因組在90％的宮頸癌前病變中都能找到。宮頸癌細胞并不產生病毒，但能合成一些病毒蛋白質，如E-6，E-7。1990年有報道E-6和E-7能很快破壞正常腫瘤抑制基因。S.詹尼森對E-6，E-7抗體作了血清學調研，發(fā)現(xiàn)患宮頸癌的婦女很多有這種抗體（為正常人群的307倍，而德國學者的結果則比正常高14倍）。乳頭瘤病毒可能引起肛門癌。但未證實。⑤人的Ⅱ型 T細胞病毒與毛細胞白血病。⑥Ⅱ型單純皰疹病毒與宮頸癌；約15％婦女有皰疹病毒感染，但只有少數(shù)發(fā)生宮頸癌，實際上必須有其他因素參與才能使之發(fā)生癌變。J.K.麥克杜格爾認為，大量吸煙的婦女宮頸分泌物中可發(fā)現(xiàn)亞硝胺。⑦巨細胞病毒與卡波濟氏肉瘤。⑧人免疫缺陷病病毒 (HIV)與腫瘤，R.I.菲欣格爾認為，感染 HIV的人腫瘤的發(fā)生率高，其中包括淋巴瘤、鱗狀細胞癌等。有人認為，與HIV感染關系密切的腫瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。
這些病毒主要屬于C型病毒、B型病毒和皰疹病毒，至于人的某些型腺病毒確可誘發(fā)動物腫瘤，并在體外使人的細胞發(fā)生轉化，但從血清學和核酸雜交試驗的結果來看，尚不能證明與人的腫瘤有關。
腫瘤病毒因的研究，不僅對腫瘤病因學、發(fā)病學有重要意義，并可能為防治人類的某些腫瘤提供新的途徑。
埃及人的膀胱癌常與埃及血吸蟲病相聯(lián)系，這引起人們對寄生蟲與腫瘤因果關系的注意。約十多種寄生蟲與人類腫瘤共存。在日本血吸蟲病流行區(qū)，結腸慢性血吸蟲病患者的結腸、直腸癌發(fā)病率較高，發(fā)病年齡也較早。中華分枝睪吸蟲感染可促進膽管細胞性肝癌，慢性瘧疾與伯基特氏淋巴瘤的發(fā)生有一定關系?？傊?，寄生蟲與腫瘤之間的因果關系尚未明確，但寄生蟲及其蟲卵的慢性刺激、炎癥、損傷修復和化學性代謝產物起到促癌作用。積極預防寄生蟲病，對預防這類腫瘤仍是必要的。
激素因素
內分泌失調所引起的激素不平衡能誘發(fā)甲狀腺、垂體前葉、卵巢、睪丸、腎上腺皮質以及子宮體、子宮、頸道、乳腺等的腫瘤。激素引起腫瘤，常需一定的遺傳背景及環(huán)境因素作為發(fā)病條件。此外，激素也能協(xié)同其他致癌因素，引起細胞癌變或作為癌瘤的發(fā)病條件。
雌激素
1944年的動物實驗表明，缺乏雌激素的反饋作用導致垂體促性腺激素分泌增加，刺激卵巢發(fā)生腫瘤。人們早已注意到某些人類乳腺腫瘤受內分泌激素的影響。從那時起，許多部分切除內分泌腺的方法就用于姑息治療轉移性腫瘤。月經初潮早、第一次妊娠晚和絕經期晚亦與乳腺癌發(fā)生有關。細胞質中存在雌激素受體，受體－雌激素復合物一旦形成，就轉移到胞核并與DNA相互作用。雌激素受體檢測有助于預測對內分泌治療的反應，雌激素受體缺乏表明對卵巢切除療法的反應不佳。雌激素與腫瘤細胞結合導致細胞增殖。把抗雌激素給予體外培養(yǎng)的細胞，則抗雌激素與雌二醇競爭受體，因而抑制細胞生長。
催乳素
已證實，小鼠乳腺癌的前期病變（增生性腺泡結節(jié)）是垂體激素（主要是催乳素）依賴性的。長期缺乏催乳素的小鼠相對不易發(fā)生腫瘤。催乳素在人類某種乳腺癌中也可能起重要作用，但它在人類乳腺癌中的作用遠沒有像在嚙齒動物中了解得那樣清楚。
雄激素
人肝細胞肝癌(HCC)的雄性激素受體比癌周組織顯著增加，在體外并能主動攝取睪酮，這表明HCC是一種雄激素依賴性腫瘤，故男性發(fā)病率高于女性。雄激素對人類也可致癌。已報告給予雄激素后可發(fā)生肝細胞癌。甚至口服雌激素避孕藥伴發(fā)的肝臟腫瘤也可能與雄激素有關，因為使用的孕激素類藥物一般是17位被取代的睪酮衍生物。口服避孕藥引起的肝腫瘤通常為良性(腺瘤)，其主要危害為出血。雄激素也可在某些乳腺腫瘤的發(fā)病中起作用。
遺傳因素
具某些基因組的人有發(fā)生腫瘤的明顯傾向。常染色體顯性遺傳病家族性成視網膜細胞瘤患者有13號染色體長臂 1區(qū)4帶（13q14）結構缺失。這組病人中骨肉瘤的發(fā)病率也增加。腎母細胞瘤患者11號染色體有缺失。著色性干皮病、布盧姆氏綜合征（侏儒、面部蝶形分布的毛細血管擴張性紅斑，對光敏感）、方科尼氏綜合征、毛細血管擴張性共濟失調癥，這些病人都具有 DNA修復機制的異常，還有常見的姊妹染色體的交換異常，具有發(fā)生惡性腫瘤的遺傳性素質。乳腺癌、腸癌、肝癌、食管癌、白血病等往往有家族聚集現(xiàn)象。林縣食管癌高發(fā)地區(qū)高癌家族成員和有癌家族史的食管癌患者、淋巴細胞染色體畸變率顯著高于低癌家族，高癌家族的食管癌患者的淋巴細胞染色體脆性部位頻率也明顯高于低癌家族食管癌患者。
免疫因素
不少腫瘤病人的細胞免疫狀態(tài)（如淋巴細胞轉化率）低于正常人群。先天性免疫缺陷或長期應用免疫抑制藥物的人群中，惡性腫瘤發(fā)病率高于正常人群。免疫監(jiān)視假說認為，正常機體的免疫系統(tǒng)對少數(shù)癌變細胞或癌細胞具有抑制和排斥作用。若機體免疫狀態(tài)受到抑制或破壞，機體產生的某些抗體或因子封閉了癌細胞使癌細胞不受免疫監(jiān)視，均可引起腫瘤。
精神因素
美國A.B.米勒(1977)提出：個性、情緒和精神緊張等與腫瘤有關，患同一種癌，病程演變可以有很大不同，精神緊張則病情險惡，頑強和樂觀則獲得意外的好預后，他還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者多為多愁善感的婦女。因此，在腫瘤病因與防治研究中心，切不應忽視精神因素的作用。
營養(yǎng)因素
缺乏維生素 A的動物，易被化學致癌物質誘發(fā)腫瘤，給以維生素A或維生素A酸則可減少腫瘤的發(fā)生。維生素A抑制腫瘤發(fā)生的機理可能是:①致癌物質需經代謝才具致癌活性。維生素 A及其類似物能抑制肝、肺的微粒體氧化酶的活性，從而減低了體內的致癌活性物質。②維生素 A在維持上皮細胞分化為特殊組織的過程中起重要作用，而腫瘤的生成又是分化作用遭損害的結果。維生素B2缺乏可引起一系列上皮組織的病變，提高上皮對致癌物的敏感性。但也有相反的報道。維生素C是抗氧化劑，對腫瘤的發(fā)生有一定的抑制作用。晚期癌癥病人用大劑量維生素，C治療后，可延長病人生命和改善癥狀。常吃富含維生素C食品的人群癌癥發(fā)病率低，維生素C對物理、化學、生物致癌因子均抑制作用，使轉化的細胞逆轉。大量的營養(yǎng)調查和研究表明:膳食纖維，維生素A，E，C以及鈣、微量元素硒等有助于預防腫瘤發(fā)生，而過量的熱量攝取，特別是過量的脂肪膳食能促進結腸癌、直腸癌、膽囊癌、乳腺癌、卵巢癌等的發(fā)生和發(fā)展。蛋白質和某些微量元素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系復雜。攝入量過多或過少都有可能促進腫瘤的發(fā)生。
腫瘤的綜合病因
人類腫瘤的發(fā)生是多種因素作用的結果。多由兩個或兩個以上，甚至多個致癌因素與促癌因素綜合起作用。其中有的是癌的發(fā)生所不能缺少的，稱為致癌因素，其他對癌的發(fā)生有利的因素，稱為促癌因素。致癌因素可能同時起作用，或者連續(xù)順次起作用；可能持續(xù)地或間歇地起作用；它們的作用可能是相加的，或是協(xié)同的、互相促進的，可能直接作用到靶細胞；也可能間接作用到機體的其他組織而產生效應。
腫瘤的綜合病因根據(jù)臨床觀察，流行學調查及動物實驗的結果而提出來。在子宮頸癌的病因調查中，發(fā)現(xiàn)與早婚、多產、宮頸創(chuàng)傷、性生活頻繁、包皮垢刺激及激素失調等有關。在中國肝癌高發(fā)區(qū)的調查發(fā)現(xiàn)，肝癌的發(fā)生與水土中的致癌物質、肝炎、霉菌毒素等致病因素的綜合作用密切相關。肺癌的發(fā)生與吸煙和大氣污染有關。
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