外陰橫紋肌肉瘤
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橫紋肌肉瘤是高度惡性腫瘤，是發(fā)生于兒童的最常見的軟組織肉瘤，20%發(fā)生于盆腔及生殖道。國外研究發(fā)現(xiàn)女性生殖道橫紋肌肉瘤約占3.5%。其中外陰橫紋肌肉瘤(占13%)。易發(fā)生在大陰唇、陰蒂及尿道周圍。該腫瘤生長快，轉(zhuǎn)移早。
目錄 |
外陰橫紋肌肉瘤的病因
(一)發(fā)病原因
外陰橫紋肌肉瘤是一種來源于原始間充質(zhì)而顯著傾向于肌源性分化的腫瘤。
(二)發(fā)病機制
在腺泡型RMS中，存在著常見的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)結構性染色體畸變。這種重組在13號染色體上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影響細胞的生長、細胞分化和凋亡。采用反義寡核苷酸途徑下調(diào)野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可誘導RMS細胞凋亡。這種凋亡途徑非p53依賴，而是通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白BCL-XL的轉(zhuǎn)錄活性來實現(xiàn)的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)卻認為RMS的發(fā)生不是PAX3-FKHR融合基因功能的獲得，而是由于FKHR分化功能的丟失所致。
在70%～100%的胚胎型RMS中可見到11pl5.5的等位基因丟失即雜合性缺失，通過串聯(lián)重復序列PCR分析，Barr等(1997)發(fā)現(xiàn)是由于微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性導致了等位丟失。11p15.5的等位基因丟失可使該位點的印跡基因擾亂，這些印跡基因是指源自雙親的兩個等位基因中一方不表達或者很少表達的基因。當處于印跡狀態(tài)的基因重新表達而呈雙等位基因表達時稱為印跡缺失。目前研究較多的是H19(一種非可讀框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰島素樣生長因子)這一對反向印跡基因。Barr(1997)等認為胚胎型RMS的發(fā)生是由于11p15.5上一個公認的母系表達的腫瘤抑制基因如H19的功能丟失，而父系表達的生長促進基因如IGF2的表達增加所致。在體內(nèi)，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而導致未分化。未分化的肌母細胞具有了IGF2所賦予的遷徙能力，這種作用同時被PAX3-FKHR所增強，通過尚不知道的分子事件導致腺泡型RMS的發(fā)生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR過度表達的情況下進一步發(fā)展為腺泡型RMS。
1.病理
(1)大體：按瘤細胞、膠原、黏液樣基質(zhì)的含量而呈現(xiàn)不同的肉眼形態(tài)，且常伴出血、壞死、囊性變、潰瘍形成等繼發(fā)性改變。
(2)鏡檢：胚胎型中散在數(shù)量不等的典型橫紋肌母細胞，瘤細胞小，分化差，多為圓形、橢圓形，少數(shù)細胞為梭形、帶狀或蝌蚪狀，細胞明顯異型且核深染，胞漿豐富，嗜伊紅。瘤細胞傾向于圍繞在血管周圍，細胞排列松散，其間有大量的黏液樣基質(zhì)而膠原量少。葡萄簇型為胚胎型的變型，多發(fā)生于黏膜下層，凸向表面形成息肉狀或葡萄狀黏液樣腫塊。通常在上皮下區(qū)有致密的圓形或短梭形瘤細胞區(qū)，稱為“形成”層(cambium layer)。腺泡型有低分化圓或卵圓形的瘤細胞不規(guī)則聚集而成，周圍有致密、透明變的纖維間隔分開，中間區(qū)細胞失去粘連形成不規(guī)則的腺泡樣腔隙，間隔中常有擴張的血管，多核巨細胞常見。也有表現(xiàn)為實性腺瘤狀，與胚胎型較難鑒別，需借助細胞遺傳學檢查。電鏡下可見胞漿內(nèi)出現(xiàn)平行相間排列的粗、細肌絲，原始肌節(jié)和Z帶物質(zhì)等。
(3)特殊染色和免疫組化：典型的RMS可根據(jù)光鏡下磷鎢酸-蘇木精染色證明橫紋的存在。免疫組化的標志物有多種，其特異性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的標志物包括中間絲蛋白如波形蛋白(vimentin)，結蛋白(desmin)和nestin;胞漿蛋白如肌紅蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收縮蛋白如構成粗肌絲的肌球蛋白(myosin)，構成細肌絲的肌動蛋白(actin);調(diào)節(jié)蛋白如原肌球蛋白，肌鈣蛋白T和肌彈力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特異的指標有肌紅蛋白、肌彈力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌紅蛋白雖是骨骼肌特有的氧結合蛋白，但只在高分化的橫紋肌母細胞中表達，陽性率低。肌彈力蛋白在RMS中的陽性表達率因分化程度的不同而不同，可從10.0%～95.0%不等，在梭形細胞型RMS中肌彈力蛋白為強陽性表達。因為大部分RMS分化差，所以在眾多輔助診斷RMS的肌蛋白的標志物中，MyoDl和myogenin是特異性和敏感性均高者，近年來越來越受到重視。尤其對長期中性福爾馬林固定的標本，MyoDl較波形蛋白和結蛋白有更高的敏感性，但因為抗原熱修復會增加MyoD1和myogenin非特異性的胞漿著色，所以MyoDl和myogenin的染色陽性標準須嚴格定位于胞核。Chen等(1998)發(fā)現(xiàn)在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈強的彌漫性表達，而胚胎型中則不均勻的極低水平的表達，用MyoDl和myogenin可快速、簡單、準確地區(qū)分種類型的RMS。
2.病理學類型 主要有以下幾種：
(1)傳統(tǒng)的分類：由1985年Horn和Enterline提出，按大體和細胞形態(tài)分種類型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。這種方法被IRS和WHO采用。但對未分化的小細胞肉瘤未能分類，而且在組織少時不能確定類型。
(2)細胞組織學分類：又稱Palmer分類，按核的形態(tài)而不是胞漿分化分為混合型、單一圓形細胞型和退行發(fā)育型。
(3)國際兒科腫瘤學會(SIOP)分類：以細胞學分化和富于細胞的密度分為胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好壞、葡萄簇有無和致密或疏松分成5個亞型。
(4)國立癌癥研究所(NCI)分類：也分為胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了實性腺泡型，并將胚胎型分為平滑肌瘤樣、葡萄簇以及多形性。
(5)橫紋肌肉瘤國際分類(ICR)：1995年提出的一種新的吻合度高且能反映預后的病理學分類方法，一直沿用至今。分為預后較好型包括葡萄簇型和梭形細胞型，預后中等型即胚胎型，以及預后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，還有目前不能估計預后型包括伴橫紋樣特點的RMS。
外陰橫紋肌肉瘤的癥狀
常表現(xiàn)為外陰腫脹或進行性增大的塊物，局部疼痛部分呈息肉狀或菜花狀外觀，初起時腫塊較小，位于皮下，可無任何癥狀。以后腫塊逐漸增大，侵犯皮膚形成潰瘍，有不規(guī)則陰道出血和排液。合并感染時可出現(xiàn)疼痛。同時可有食欲減退、體重下降等全身癥狀。患者往往因腫塊、出血和疼痛而就診。有些病例腫塊可在若干年內(nèi)無變化，而后迅速增大。
臨床分期：
1.IRS手術病理分組 由國際橫紋肌肉瘤協(xié)會組(IRS)制定的分組系統(tǒng)，被普遍采用。
Ⅰa期：腫瘤局限于原發(fā)肌肉和臟器。
Ⅰb期：腫瘤浸潤至原發(fā)肌肉和臟器之外，如穿過筋膜層。
Ⅱ期：腫瘤局限，肉眼下完全切除。
Ⅱa期：肉眼下原發(fā)腫瘤完全切除，但鏡下切除邊緣仍有殘留病灶，無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。
Ⅱb期：腫瘤局限，完全切除，有區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。
Ⅱc期：肉眼下原發(fā)腫瘤完全切除，但鏡下切除邊緣仍有殘留病灶，有區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。
Ⅲ期：不完全切除或活檢，有肉眼下殘留。
Ⅳ期：診斷時有遠處轉(zhuǎn)移。
2.IRS術前TNM分期系統(tǒng) 由于手術，化療和放療在橫紋肌肉瘤治療中的地位逐漸發(fā)生改變，而術前的處理會導致手術病理分組的改變。因此，在1997年IRS提出了術前TNM分期系統(tǒng)，根據(jù)原發(fā)腫塊的部位、大小、局部淋巴結的狀態(tài)和遠處轉(zhuǎn)移情況來確定。在這種術前分期系統(tǒng)中，生殖道橫紋肌肉瘤屬于有利部位，不管腫塊的大小和局部淋巴結的狀態(tài)如何，當無遠處轉(zhuǎn)移時為Ⅰ期，有遠處轉(zhuǎn)移時為Ⅳ期。因為TNM分期系統(tǒng)并不能很好地反映預后，所以尚需進一步完善。
3.SIOP的TNM分期系統(tǒng) 由國際兒科腫瘤學會SIOP制訂的。
(1)術前TNM分期：
Ⅰ期：腫瘤局限于原發(fā)組織或器官，無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。
Ⅱ期：腫瘤向周圍1個或多個組織或器官侵犯，無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。
Ⅲ期：遠處轉(zhuǎn)移。
(2)術后分期：
pT1：腫瘤局限于原發(fā)器官，完全切除，切緣陰性。
pT2：腫瘤向周圍組織或器官侵犯，完全切除，切緣陰性。
pT3：腫瘤不完全切除。
pT3a：顯微鏡下有殘留病灶。
pT3b：有大體殘留或僅做活檢。
外陰RMS無特異性的臨床表現(xiàn)，凡外陰皮下腫塊逐漸增大，尤其短期內(nèi)迅速增大者，應懷疑為軟組織惡性腫瘤。診斷必須結合針刺活檢或手術切除標本的組織細胞學檢查。診斷時需見紋狀肌細胞，但即使在高分化的RMS中也常常無明顯的橫紋，而且組織學診斷RMS主觀性大，誤診率高達40%，所以確診需結合免疫組化和細胞、分子遺傳學檢查。同時需進行X線平片、陰道B超、腹部B超、CT和磁共振成像(MRI)，了解病變部位受累情況。Daldrup等(2001)通過比較骨骼肌的閃爍顯像，全身MRI和18F脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像技術(FDG-PET)來發(fā)現(xiàn)RMS骨髓轉(zhuǎn)移病灶時發(fā)現(xiàn)，(FDG-PET)的敏感性為90%，明顯高于全身MRI和骨骼肌的閃爍顯像，但FDG-PET顯像亦有假陽性。另外，借助于宮腔鏡、陰道鏡等監(jiān)測技術，可協(xié)助了解外陰RMS的局部浸潤情況。
外陰橫紋肌肉瘤的診斷
外陰橫紋肌肉瘤的檢查化驗
1.組織細胞病理檢查。
2.細胞遺傳學和分子生物學指標 RMS腫瘤細胞標志物包括煙堿樣乙酰膽堿受體(AchR)γ亞單位、唾液酸化神經(jīng)細胞黏附分子(PSA-NCAM)、胰島素樣生長因子Ⅱ型(IGF2)等。在用PCR方法診斷RMS時，AchR mRNA比MyoDl和myogenin更敏感和特異，尤其用α/γAchR<1作為RMS的診斷標準時(Gattenloehner 1999)。最近，F(xiàn)ine等(2002)提出eaveolin-3可作為RMS的腫瘤標記物。
在腺泡型RMS中，采用細胞遺傳學方法可檢測到常見的t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)染色體易位，但靈敏度較差。現(xiàn)多采用熒光原位雜交技術(FISH)結合RT-PCR來檢測由于染色體易位而在13號染色體上形成的特異的PAX3/PAX7-FKHR融合基因。54%～87%的腺泡型RMS中可見PAX3-FKHR，而8%～15%的腺泡型RMS可見PAX7-FKtHR。PAX3/PAX7-FKHR融合基因不僅可輔助診斷腺泡型RMS，而且Athale等(2001)報道用RT-PCR檢測骨髓或其他體液中的PAX3/PAX7-FKHR可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，其靈敏度為100%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的形態(tài)學方法。另外，利用PCR結合限制酶片段長度多肽性分析來發(fā)現(xiàn)11p15.5的雜合性缺失可有助于胚胎型RMS的診斷和鑒別診斷。
X線平片、陰道B超、腹部B超、CT和磁共振成像、宮腔鏡檢查。
外陰橫紋肌肉瘤的鑒別診斷
外陰軟組織良性腫瘤：一般發(fā)展緩慢，惡性腫瘤發(fā)展較快。外陰的腫塊，尤其位于皮下、質(zhì)地較實者，通常都要做病檢才能做出最后診斷。
外陰橫紋肌肉瘤的并發(fā)癥
外陰橫紋肌肉瘤的預防和治療方法
預防： 定期體檢，早期防治，注意隨訪。
外陰橫紋肌肉瘤的西醫(yī)治療
外陰肉瘤以手術治療為主，輔以抗癌化療或放射治療可望提高療效。
1.手術 外陰胚胎型或葡萄簇型患者在切除或切開活檢后可先予化療，根據(jù)對化療的反應再決定手術范圍。對于化療有完全反應者，不必再行局部的手術。但腺泡型的橫紋肌肉瘤無一例外地早期發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移，無論病情早晚，均應根治性外陰切除和腹股溝淋巴結清掃，如腹股溝淋巴結陽性則行髂盆區(qū)淋巴清掃術。
2.放療 Ⅰ期胚胎型或葡萄簇型患者放療并無必要。如果誘導化療加再次手術后外陰無殘留疾病，即使Ⅳ期的胚胎型或葡萄簇型患者亦無需放療。但對腺泡型或未分化型即使I期也應放療，因為放療組較未使用組的10年疾病緩解生存率明顯高。至于放療的時間，Arndt等(2001)指出對外陰胚胎型RMS的Ⅱ期患者，應在化療第3周開始放療，Ⅲ期的在第9周開始為佳。放療的量根據(jù)對化療的反應而定，對于腺泡型、其他型有顯微或大體殘留的，用±48Gy，而胚胎型如果在化療后體積減少>2/3，放療量±32Gy。
3.化療 以往化療處于輔助地位，用來消除術后殘留病灶。現(xiàn)采用術前多種藥物化療。病期稍晚、組織上核分裂活躍的肉瘤，根治術前后結合化療可改善預后。
(1)目前常用的治療軟組織肉瘤的抗癌化療方案有：
①VAC方案：長春新堿(vincristine)1.5mg/㎡，靜注，第1，8天;放線菌素或放線菌素D(更生霉素)400～600μg/㎡;靜注，第1～4天;環(huán)磷酰胺(cyclo-phosphamide)300mg/㎡，靜注，第1，4，8天。3～4周重復使用，但要視骨髓功能恢復情況而定。有報道用此方案治療盆腔肉瘤可延長生存期4～5倍(Rivard，1975)。
②ADIC方案：多柔比星(阿霉素)60mg/㎡，靜滴，第1天;達卡巴嗪(氮烯咪胺)(DTIC)250mg/㎡，靜滴，第1～5天。有效率42%(Beretta，1983)。
③CYVADIC方案：環(huán)磷酰胺500mg/㎡，靜滴，第2天;長春新堿1.5mg/㎡，靜注，第1，8天;達卡巴嗪(氮烯咪胺)250mg/㎡，靜滴，第2天。療程間隔4周。有效率47%。
(2)惡性淋巴瘤病灶局限者，先行手術切除，術后化療，常用方案為：
①COP方案：環(huán)磷酰胺800mg/㎡，靜注，第1天及第15天;長春新堿1.4mg/㎡，靜注，第1天;潑尼松(強的松)100mg，口服，第1～5天。3周重復1個療程。有效率80%以上(潘啟超，1989)。
②CHOP方案：環(huán)磷酰胺750mg/㎡。靜滴，第1天;多柔比星(阿霉素)50mg/㎡，靜滴，第1天;長春新堿1.4mg/㎡，靜注，第1天;潑尼松(強的松)100mg，口服，第1～5天。3周重復1個療程，有效率達90%以上。
3.放射治療 過去認為外陰肉瘤放射治療無效，然而軟組織肉瘤于根治性手術后補充放射治療是有益的，可減少術后局部復發(fā)率，與化療綜合應用也可達到近期治愈。
外陰橫紋肌肉瘤的護理
及早發(fā)現(xiàn)，及時治療、做好隨訪。
預后： 死亡率現(xiàn)已有明顯下降。5年生存在25%左右。治療后多在1～2年內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)，復發(fā)者80%以上最終會出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。Ariza曾報道1例14歲外陰橫紋肌肉瘤患者在化療和放療后治愈，10余年后懷孕并順利分娩。
流行病學：年齡分布廣，年齡8個月～44歲中位發(fā)病年齡12歲。約60%的患者>10歲，40%的患者>15歲。
外陰橫紋肌肉瘤吃什么好？
外陰橫紋肌肉瘤食療方(下面資料僅供參考，詳細需要咨詢醫(yī)生)
(1)苦參雞蛋：雞蛋2枚，紅糖60克，苦參60克?？鄥饧迦≈?，放入打散的雞蛋和紅糖，煮熟即可，食蛋飲湯。每日1次，6日為1 療程。具有清熱解毒，燥濕斂瘡之功效，可用于外陰潰瘍的預防和治療。
(2)龍膽草蛋：龍膽草I0克，雞蛋3枚，蜂蜜30毫升。龍膽草煎水去渣，打入雞蛋成荷包蛋，放入蜂蜜，空腹服食，每日1次，5日為1個療程。具有清熱祛濕斂瘡之效。
(3)白菜綠豆芽飲：白菜根莖1個，綠豆芽30克。將白菜根洗凈切片，綠豆芽洗凈后同入鍋中，加適量水，煎煮15分鐘，去渣取汁，當茶飲用，不拘時間。具有清熱解除濕的功效，可用于外陰潰瘍的，治療。
(4)冰糖冬瓜湯：冬瓜子30克，冰糖30克。將冬瓜子洗凈，研成粗末，加入冰糖，沖開水1碗，放人陶罐，文火隔水燉服。每日2次，連服數(shù)日。具有清熱利濕止帶之功，可用于陰癢的治療。
(5)蒼耳豬肚：豬肚1個，蒼耳子30克，補骨脂10克。將豬肚洗凈，加水并與后兩味藥同煎，棄藥食肚。具有補腎祛風止癢之效。用于預防和治療萎縮型外陰白色病變。
外陰橫紋肌肉瘤吃那些對身體好?
(1)宜多吃具有抗外陰腫瘤和白斑作用的食物，如芝麻、杏仁、小麥、大麥、土瓜、烏骨雞、烏賊、烏梢蛇、豬胰、菊花、烏梅、桃子、荔枝、馬齒莧、雞血、鰻魚、鮑魚、蟹、鱟、沙丁魚、文蛤、玳瑁。
(2)疼痛宜吃鱟、赤、龍蝦、淡菜、海參、虎魚、甜菜、綠豆、蘿卜、雞血。
(3)瘙癢宜吃莧菜、白菜、芥菜、芋艿、海帶、紫菜、雞血、蛇肉、穿山甲。
(4)增強體質(zhì)、預防轉(zhuǎn)移宜吃銀耳、黑木耳、香菇、猴頭菇、雞肫、海參、薏米、核桃、蟹、石龍子、針魚。
(5)外陰橫紋肌肉瘤手術手術后，耗氣傷血，宜多食補氣養(yǎng)血之品，如大棗、龍眼、扁豆、粳米、荔枝、香菇、胡蘿卜、鵪鶉蛋、藕粉、豆類等。
(6)外陰橫紋肌肉瘤手術后的放療：耗陰損液，宜多食滋陰養(yǎng)液之品，如菠菜、小百菜、藕、犁、西瓜、香蕉、葡萄、海參、甘蔗、百合等。
(7)外陰橫紋肌肉瘤手術后的化療：易氣血兩損，宜常食補養(yǎng)氣血之物，如木耳、香菇、核桃仁、桑椹、苡米粥、紅棗、桂圓、海參等。
外陰橫紋肌肉瘤最好不要吃那些食物?
(2)忌蔥、蒜、姜、桂皮等辛辣刺激性食物。
(3)忌煙、酒。
(4)忌肥膩、油煎、霉變、腌制食物。
(5)忌公雞、鵝等發(fā)物。
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