骨髓增生異常綜合征
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（Myelodysplastic Syndrome,MDS)
張、廣.蕊講：：骨髓增生異常綜合征目前認(rèn)為是造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞增生，成熟和幼稚細(xì)胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經(jīng)歷一定時(shí)期的MDS后轉(zhuǎn)化成為急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。1976年FAB協(xié)作組建議使用MDS一詞，經(jīng)數(shù)年應(yīng)用和總結(jié)，于1982年提出關(guān)于MDS的分類建議，得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛采納，在世界范圍內(nèi)有了較明確的統(tǒng)一概念。
分類
(一)病因分類 可分為原發(fā)性和繼發(fā)健(繼發(fā)于長(zhǎng)期化療、放療后,或繼發(fā)于腫瘤、自身免疫病等)
(二)形態(tài)學(xué)分類 根據(jù)血液學(xué)和骨髓形態(tài)學(xué)的特點(diǎn),FAB協(xié)作組將MDS分成5種類型,各型特點(diǎn)如下:
1.難治性貧血(RA)多發(fā)生在50歲以上的老年患者,臨床以貧血為主,網(wǎng)織紅細(xì)胞減少,外周血中中性粒細(xì)胞和血小板大多也是減少的。周圍血中原始細(xì)胞極少見,不超過1%。骨髓細(xì)胞增生正常或亢進(jìn),紅系增生多較明顯,環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞少見,紅細(xì)胞形態(tài)異常多見。粒系和巨核系細(xì)胞也有一定形態(tài)異常,但通常較輕。骨髓內(nèi)原始細(xì)胞不超過5%。
2.難治性貧血伴環(huán)形鐵粒細(xì)胞(RAS) 這組病例與RA的主要區(qū)別是出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞,占骨髓有核紅細(xì)胞的15%以上。外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)多數(shù)正常,血清鐵蛋白濃度增高。
3.難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB) 患者年齡較大,多數(shù) 在50歲以上。外周血中三系細(xì)胞大多數(shù)均有不同程度減少,少數(shù)病例只有兩系細(xì)胞減少。三系細(xì)胞均有明顯異常。外周血常有原始細(xì)胞出現(xiàn),但最多不超過5%。骨髓中原始細(xì)胞在5% ～20%間。粒系和紅系幼稚細(xì)胞數(shù)量增多,形態(tài)改變明顯。
4.慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML) 較多見于年長(zhǎng)者。肝、脾腫大多見。有貧血及血小板減少。最主要的特點(diǎn)是血液和骨髓中有較多的單核細(xì)胞。外周血中單核細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)超過1× 109 /L,常伴有中性粒細(xì)胞增多及形態(tài)異常。外周血中原始細(xì)胞少于5%。骨髓細(xì)胞增生顯著增多,粒:紅比率增高,原始細(xì)胞在5 %～20 %。三系細(xì)胞可有明顯形態(tài)異常。
5.難治性貧血伴原始細(xì)胞過多轉(zhuǎn)變型(RAEB-T) 患者大多在50歲以上,但國(guó)內(nèi)報(bào)道青中年也不少見。肝脾不腫大。血液及骨髓除具有RAEB的一些改變外,常有以下特點(diǎn):①外周血中原始細(xì)胞>5%,但不超過20%;②骨髓中原始細(xì)胞超過20%,但小于30%;③原始細(xì)胞中可見Auer小體;④約50%以上病人演變?yōu)榧毙园籽?患者生存時(shí)間短,多數(shù)不超過一年。
(三) WHO分類(2000年修訂):近年來隨著細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)的快速發(fā)展及其在MDS的診斷、分型、分期以及預(yù)后判斷中的應(yīng)用,MDS分型系統(tǒng)得到逐步完善,從1995年開始對(duì)MDS的WHO分型進(jìn)行修訂,在2000年發(fā)表。其分型如下:MDS 分型己由FAB標(biāo)準(zhǔn)過渡到WHO標(biāo)準(zhǔn)。判斷各系別有否發(fā)育異常的細(xì)胞≥0.10,迄今尚無公認(rèn)的MDS最低形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)確定RA診斷有困難的患者,應(yīng)進(jìn)行定期隨診。
病因及發(fā)病機(jī)理
MDS可是原發(fā)的，即原因不明?；蛟?a href="/w/%E5%8C%96%E5%AD%A6" title="化學(xué)">化學(xué)致癌物質(zhì)、烷化劑治療或放射線接觸史，即繼發(fā)性。在全部急性白血病病例中，僅少數(shù)患者臨床能觀察到明確的MDS過程。約50％MDS患者可見到特殊的染色體異常。MDS患者的進(jìn)展方式及其是否向急性白血病轉(zhuǎn)化，很大程度上取決于細(xì)胞內(nèi)被激活的癌基因類型和數(shù)量。目前認(rèn)為本病是發(fā)生在較早期造血干細(xì)胞，受到損害后出現(xiàn)克隆性變異的結(jié)果。對(duì)骨髓細(xì)胞進(jìn)行染色體顯帶分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一個(gè)干細(xì)胞演變而來，故為克隆性疾病。
本病起病多隱襲，以男性中老年多見，約70％病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發(fā)病亦有增加。臨床表現(xiàn)多樣化，缺乏特殊表現(xiàn)，常以貧血、出血和感染就診，部分病人可無癥狀，在體檢過程中被發(fā)現(xiàn)。
1、貧血：除個(gè)別病人外，絕大多數(shù)患者以不同程度貧血癥狀為主要臨床表現(xiàn)，如面色蒼白、頭暈乏力、活動(dòng)后心悸氣短等。
2、出血：半數(shù)以上的患者有出血，但早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，因不嚴(yán)重，很少需特別處理，女性患者也很少出現(xiàn)月經(jīng)過多；但隨疾病發(fā)展到晚期，出血趨勢(shì)加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。
3、感染：因粒細(xì)胞減少和功能異常導(dǎo)致感染發(fā)生，病情初期（難治性貧血，RA）較穩(wěn)定，多無嚴(yán)重的感染與發(fā)熱，后期（RAEB或RAEBt）較易合并感染。由于免疫力低下，易引起潛在性膿瘍以及化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、綠膿桿菌性結(jié)膜炎、壞疽等不常見的感染。霉菌感染在后期較普遍，敗血癥常為疾病終末期的合并癥和主要的死亡原因。
4、體征：部分患者肝、脾、淋巴結(jié)可有輕度腫大，可同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)，因程度不顯著而被易忽略。少數(shù)患者可有胸骨壓痛、肋骨或四肢關(guān)節(jié)痛。
MDS的初發(fā)癥狀缺乏特異性，部分患者可無明顯自覺癥狀。大多數(shù)患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關(guān)節(jié)痛。多數(shù)以貧血起病，可做為就診的首發(fā)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。約20％～60％病例病程中伴出血傾向，程度輕重不一，表現(xiàn)有皮膚瘀點(diǎn)．牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關(guān)，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數(shù)患者在病程中有發(fā)熱，發(fā)熱與感染相關(guān)，熱型不定，呼吸道感染最多，其余有敗血癥、肛周、會(huì)陰部感染。在未轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。
肝、脾可有中或輕度腫大，1／3病例有淋巴結(jié)腫大，為無痛性。個(gè)別患者有胸骨壓痛。
一、血象
外周血全血細(xì)胞減少，其程度依不同分型而異。如難治性貧血（RA）以貧血為主，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB）或轉(zhuǎn)變中的RAEB（RAEB－T）則常有明顯的全血細(xì)胞減少。
二、骨髓象
大多數(shù)患者骨髓增生明顯或極度活躍，少數(shù)增生正?；驕p低。細(xì)胞形態(tài)異常反映了MDS的病態(tài)造血。紅系各階段幼稚細(xì)胞常伴類巨幼樣變，核漿成熟失衡，紅細(xì)胞體積大或呈卵圓形，有嗜堿點(diǎn)彩、核碎裂和Howell-Jolly小體。RA－S能檢出環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可見原始細(xì)胞比例高于正常。粒細(xì)胞漿內(nèi)顆粒粗大或減少，核分葉過多或過少，出現(xiàn)Pelger-Hu?t 畸形。部分胞漿內(nèi)出現(xiàn)Auer小體。巨核細(xì)胞在數(shù)和質(zhì)方面均可有異常，多數(shù)巨核細(xì)胞增多。檢出小巨核細(xì)胞是MDS的支持診斷指標(biāo)之一。血小板體積大，顆粒少。
骨髓活檢在MDS已廣泛應(yīng)用，不僅提供診斷依據(jù)，還有助于預(yù)測(cè)預(yù)后。骨髓病理切片中各系病態(tài)造血更加明顯，特別是粒系。若發(fā)現(xiàn)3～5個(gè)以上原粒與早粒聚集成簇，位于小梁間區(qū)或小梁旁區(qū)，即所謂“幼稚前體細(xì)胞異常定位”（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓組織的病理學(xué)特征。凡ALIP陽性者，其向急性白血病轉(zhuǎn)化可能性大，早期死亡率高。反之，則預(yù)后較好。
三、細(xì)胞遺傳學(xué)研究
MDS是一種多能造血干細(xì)胞水平上突變的獲得性克隆性疾病。過去，采用標(biāo)準(zhǔn)的染色體技術(shù)，31～49％原發(fā)性MDS患者中發(fā)現(xiàn)有某種染色體缺陷。近年，隨著染色體技術(shù)的改進(jìn)，異常克隆的檢出率顯著提高。特異性染色體改變有－7/del 7q,+8,-5/del 5q，和累及第5、7和20號(hào)染色體的復(fù)合染色體異常。非特異性染色體改變，如環(huán)形染色體、雙著絲點(diǎn)染色體及染色體斷裂等。染色體的檢查對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后具有一定價(jià)值，骨髓中有細(xì)胞遺傳學(xué)異?？寺〉幕颊撸滢D(zhuǎn)化為急性白血病的可能性大得多，特別是－7／del 7q和復(fù)合缺陷者，約72％轉(zhuǎn)化為急性白血病，中數(shù)生存期短，預(yù)后差。
四、體外骨髓培養(yǎng)的研究
MDS患者體外細(xì)胞培養(yǎng)中已發(fā)現(xiàn)的異常結(jié)果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生長(zhǎng)；原始細(xì)胞祖細(xì)胞（BCP）部分病例生長(zhǎng)，部分不生長(zhǎng)；粒細(xì)胞－單核細(xì)胞集落（CFU－GM）生成率減少；CFU－GM之叢落／集落比例增加；液體與軟瓊脂培養(yǎng)中成熟障礙；幼稚紅系祖細(xì)胞的爆式集落形成單位（BFU－E）和成熟紅系祖細(xì)胞的集落形成單位（CFU－E）生成率降低或不生長(zhǎng)。上述變化隨著疾病進(jìn)展，?？稍隗w外骨髓培養(yǎng)中看到，如CFU－GM生成率進(jìn)行性減少及叢落／集落比例逐漸增加的趨勢(shì)。體外培養(yǎng)的異常程度與向白血病轉(zhuǎn)化的可能性關(guān)系密切。
五、其他
約20％血清或尿溶菌酶升高。血清鐵蛋白有不同程度增加。約80％患者抗堿血紅蛋白（HbF）輕、中度增加。獲得性HbH病可能是MDS的重要表現(xiàn)之一，HbH陽性者亦有較強(qiáng)的急性白血病轉(zhuǎn)化傾向。
診斷
1986年全國(guó)關(guān)于MDS的討論會(huì)提出下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：
一、骨髓至少兩系呈病態(tài)造血。
二、外周血1系、2系或全血細(xì)胞減少，偶可白細(xì)胞增高，可見有核紅細(xì)胞或巨大紅細(xì)胞或其它病態(tài)造血現(xiàn)象。
三、除外其他引起病態(tài)造血的疾病，如紅白血病、M2b型急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病、原發(fā)性血小板減少性紫癜、巨幼細(xì)胞貧血等。
FAB小組將MDS分為五型，標(biāo)準(zhǔn)如下：
一、難治性貧血（RA）
血象：貧血，偶有的患者粒細(xì)胞減少、血小板減少而無貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。紅細(xì)胞及粒細(xì)胞有病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細(xì)胞無或＜1％。
骨髓：增生活躍或明顯活躍。紅系增生并有病態(tài)造血現(xiàn)象。很少見粒系及巨核系病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細(xì)胞＜5％。
二、環(huán)形鐵粒細(xì)胞性難治性貧血（RAS）：
骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)為骨髓所有有核細(xì)胞的15％以上，其他同RA。
三、難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB）
血象：2系或全血細(xì)胞減少，多見粒系病態(tài)造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞＜5％。
骨髓：增生明顯活躍、粒系及紅系都增生。3系都有病態(tài)造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞Ⅰ型＋Ⅱ型為5％～20％。
四、慢性粒，單核細(xì)胞白血病（CMML）
血象：?jiǎn)魏思?xì)胞絕對(duì)值＞1×109／L。粒細(xì)胞也增加并有顆粒減少或Pelger-Huet異常。原始細(xì)胞＜5％。
骨髓：同RAEB，原始細(xì)胞5％～20%。
五、轉(zhuǎn)變中的RAEB（RAEB－T）：
血象及骨髓似RAEB，但具有下述三種情況的任一種：①血中原始細(xì)胞75％；②骨髓中原始細(xì)胞20～30％；③幼稚細(xì)胞有Auer小體。
治療
一、支持治療
當(dāng)患者有明顯貧血或伴心、肺疾患時(shí)，可輸紅細(xì)胞。RA和RA－S常因反復(fù)輸血造成鐵負(fù)荷增加。在有出血和感染時(shí)，可輸入血小板和應(yīng)用抗生素。預(yù)防性輸注粒細(xì)胞和血小板對(duì)MDS患者無明確療效。
二、維生素治療
部分RA－S對(duì)維生素B6治療有效，200～500mg/日靜滴，可使網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，輸血量減少。
約10～15％MDS患者，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療后，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，但皮質(zhì)激素治療帶來的易感染，血糖升高等副作用不容忽視。
MDS患者惡性克隆中的某些細(xì)胞仍保留分化潛能，一些藥物能誘導(dǎo)瘤細(xì)胞分化。目前常用的有1，25雙羥維生素D3，2μg/d口服，用藥至少12周。或用維生素D330～60萬單位肌注，每日一次，8～28周。在用藥中部分患者血象改善。該類藥物可引起威脅生命的嚴(yán)重高血鈣，故應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣變化。13-順式維甲酸在體外培養(yǎng)中有誘導(dǎo)分化作用，但臨床應(yīng)用不理想，國(guó)內(nèi)多采用全反式維甲酸20mg每日三次口服。小劑量阿糖胞苷對(duì)髓性白血病有分化誘導(dǎo)作用，目前已用于MDS，特別是RAEB和RAEB－T，緩解率約30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小劑量阿糖胞苷對(duì)骨髓的抑制作用仍不能忽視，約15％患者死亡與藥物相關(guān)。
五、雄激素
炔睪醇（danazol)是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持續(xù)2～4月，但無確切療效。有報(bào)道認(rèn)為男性激素有加速向急性白血病轉(zhuǎn)化的可能。
六、聯(lián)合化療
就多數(shù)MDS而言，常規(guī)的抗白血病治療無益。MDS對(duì)化療耐受性低，治療療效差，即使獲得緩解，緩解期也短。若病人年齡小于50歲，處于RAEB－T臨床狀態(tài)好，可酌情用常規(guī)化療。
七、骨髓移植
當(dāng)年齡小于50歲，并處于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，醫(yī)療條件允許，可考慮進(jìn)行同種異體骨髓移植。
預(yù)后
MDS是一種異質(zhì)性疾病，各型間生存期差異較大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中數(shù)生存期常＜1年。感染、出血及向AML轉(zhuǎn)化為主要死亡原因。
骨髓增生異常綜合癥的生活調(diào)理
1、注意營(yíng)養(yǎng)：合理調(diào)配飲食，對(duì)肉類，蛋類，新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。
2、忌口，雞屬陽，動(dòng)風(fēng)。MDS虛實(shí)夾雜，邪毒內(nèi)壅助火動(dòng)風(fēng)之品宜忌。特別是陰虛火旺，出血,痰濕交阻者尤要注意。
3、冬蟲夏草燉鴨：冬蟲夏草5g，鴨75g，生姜3片，黃酒5g，水200ml,適加鹽油調(diào)味，文火燉兩小時(shí)，飲湯食肉。治療MDS氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細(xì)者。
4、精神調(diào)理：肝氣郁結(jié)與MDS的發(fā)病關(guān)系密切，有資料提出MDS發(fā)病前有長(zhǎng)達(dá)半年以上的較嚴(yán)重的精神刺激，因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養(yǎng)，在疾病調(diào)制的過程中易非常關(guān)鍵。
骨髓增生異常綜合征病因（中醫(yī)）
MDS屬中醫(yī)“虛勞”、“血證”、“內(nèi)傷發(fā)熱”、“瘀證”及“癥積”范疇。本病以肝郁、脾虛、腎虧為本，氣血陰陽虧虛為先，肝郁氣滯，繼則邪毒內(nèi)壅，氣血滯行，終致虛實(shí)夾雜。與遺傳、體質(zhì)、環(huán)境、外感、飲食勞倦、情緒等因素有關(guān)。
MDS病因有內(nèi)因、外因、不內(nèi)外因。內(nèi)因多由先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，或勞倦內(nèi)傷，正氣虧虛，肝氣郁結(jié)；外因?yàn)?a href="/w/%E5%85%AD%E6%B7%AB" title="六淫">六淫之邪；不內(nèi)外因?yàn)榻佑|異常射線和藥物，化學(xué)毒素。外因、不內(nèi)外因通過內(nèi)因起作用。正氣虛弱，氣血不足致外邪侵襲有可乘之機(jī)。病初淺者為“氣血兩虛”，病情進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)“氣陰兩虛”或“陰陽兩虛”。
臨床上氣血兩虛者可見面色蒼白，唇甲色淡，舌淡苔白，脈虛大無力。腎虛則見頭暈乏力，面色少華，腰酸腿軟，耳鳴健忘，尿清長(zhǎng)，脈細(xì)弱或遲脈虛大。偏腎陰虛則見五心煩熱，低熱盜汗，口干便結(jié)，舌淡紅少苔，脈細(xì)數(shù)無力。偏腎陽虛者形寒肢冷，面浮肢終，夜尿頻繁，納呆腹脹，大便溏軟，舌淡胖，苔薄白，脈沉。氣虛不能行血，血虛脈道不充，血流不暢為瘀，陰虛火旺，熱傷血絡(luò)迫血妄行，溢出脈外，留體為瘀，或陽虛內(nèi)寒，血凝不行致“血瘀”形成。癥見面色晦暗，口唇色暗，粘膜瘀斑，腹部包塊，或痰核瘰疬，舌質(zhì)淡暗、瘀斑，苔白膩，脈沉澀。氣陰兩虛，虛熱內(nèi)生可致“發(fā)熱”癥狀，風(fēng)熱毒邪乘虛而入又可形成熱毒熾盛或邪毒內(nèi)攻的高熱癥狀。氣虛無力統(tǒng)血，陽虛無力固攝或陰虛火旺，熱迫血妄行均可導(dǎo)致“出血”癥狀。MDS的發(fā)病過程是由虛到實(shí)夾雜，實(shí)又加重虛損的動(dòng)態(tài)病理變化過程。
骨髓增生異常綜合癥宜吃補(bǔ)血食物
l）烏骨雞肉：烏骨雞肉為雉科動(dòng)物烏骨雞的肉，即烏雞肉。烏雞肉味甘，性平，具有補(bǔ)血益陰，退熱除煩的功效。適用于虛勞骨蒸、贏弱盜汗，身倦食少，消渴咽干、五心煩熱及肌肉消瘦等陰虧血少、內(nèi)熱郁生之證。烏雞入血調(diào)經(jīng)，是婦科良藥。可專治婦女虛勞所致的月經(jīng)不調(diào)、腰膝酸軟等疾病。
2）龍眼肉：龍眼為無患子科植物。龍眼的成熟果肉，即桂圓肉。龍眼肉性味甘平，無毒，自古被視為滋補(bǔ)佳品。具有補(bǔ)益心脾、養(yǎng)血安神的功效。龍眼肉補(bǔ)益心脾之效適用于心脾二虛所致的食少體倦、頭暈?zāi)垦！⑸眢w虛弱等諸證。養(yǎng)血安神之功適用于心慌忡怔、夜寐不安、腦力衰退及健忘失眠等。
3）桑塔：桑棋有烏、白兩種，以黑紫色者入藥為佳。具有補(bǔ)肝益腎、滋陰養(yǎng)血之功效。桑塔適用于陰虧血水、眩暈耳鳴、津液缺乏、須發(fā)早白、神經(jīng)衰弱及消渴便秘等證。桑植在應(yīng)用時(shí)常與黑芝麻配伍，兩藥功效相似，合用對(duì)烏發(fā)美顏效果尤佳。
4）紅糖：紅糖是禾本科植物甘蔗莖之汁，經(jīng)煉制而成的赤色結(jié)晶體。紅糖味甘，具有養(yǎng)血活血，補(bǔ)中暖胃的功效。適用于婦女產(chǎn)后惡露不盡、口干嘔穢、月經(jīng)不調(diào)及宮寒痛經(jīng)等證。
5）黑木耳：黑木耳是生長(zhǎng)在朽木上的一種食用真菌，具有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。黑木耳性味甘平，具有益氣不饑、潤(rùn)肺補(bǔ)腦、輕身強(qiáng)志及和血養(yǎng)榮的功能，適用于痔瘡出血、高血壓、腦血管硬化及便秘等。
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