小兒硬化性膽管炎
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硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis)又名纖維性膽管炎，是一種膽汁淤積綜合征，是以肝內、外膽管炎癥導致肝內外膽管壁黏膜下和漿膜層纖維樣變性、增生，致膽管慢性纖維性狹窄和閉塞。最終可發(fā)展成膽汁性肝硬化和門脈高壓，少數病例可累及膽囊和胰管，可伴有慢性潰瘍性結腸炎或腹膜后纖維化。
目錄 |
小兒硬化性膽管炎的病因
(一)發(fā)病原因
1.病因 至目前病因尚不清楚。一般認為有：
(1)細菌或病毒感染因素：慢性膽道炎癥引起膽管壁纖維化，管腔逐漸變窄。
(2)變態(tài)反應因素：有時伴有其他自身免疫性疾病，如潰瘍性結腸炎及克羅恩病。
(3)先天性遺傳因素：文獻報道硬化性膽管炎可能是一種有遺傳傾向的自身免疫性疾病。父母近親結婚的子女發(fā)生本病的機遇較高。部分學者認為是一種常染色體隱性遺傳病。原發(fā)性硬化性膽管炎病兒經常出現組織相容抗原HLA-B8(特異性人體白細胞抗原)較對照組明顯升高，有人認為是一種免疫功能調節(jié)失調病。
2.分型 該病有兩種類型：
(1)原發(fā)性：臨床上找不到引起該病的任何原因，治療困難，預后差。
(2)繼發(fā)性：可找到直接或間接的致病原因，如膽道慢性感染、結石，手術及創(chuàng)傷后，小兒原發(fā)性多見。
(二)發(fā)病機制早期肝活體組織檢查可見門脈及匯管區(qū)炎癥反應，結締組織增生，淋巴細胞及漿細胞浸潤，小葉間膽管增生。膽管壁纖維變性逐漸為纖維組織代替，管壁增厚變硬，管腔狹窄直至閉鎖。根據膽管受侵的范圍不同而分為彌漫型、局限型和節(jié)段型(又稱跳躍型)。
小兒硬化性膽管炎的癥狀
主要表現為慢性進行性梗阻性黃疸，伴有明顯瘙癢，右上腹慢性疼痛或不適，食欲不振、惡心嘔吐、慢性腹瀉、營養(yǎng)不良，部分患兒伴有長期低熱或高熱。體檢可觸及增大的肝臟，肝臟質硬。晚期可發(fā)展為膽汁性肝硬化和門脈高壓。部分患兒常伴慢性潰瘍性、脾臟結腸炎、Crohns病等，并有生長遲緩和青春期延遲等。 繼發(fā)性硬化性膽管炎：多有直接或間接的致病原因，診斷多無困難。
原發(fā)性硬化性膽管炎可按照1970年Myers等提出的標準進行診斷：
①進行性梗阻性黃疸;
②無膽道結石;
③無膽道手術史;
④膽管壁增厚，管腔狹窄;
⑤經長時間觀察可排除膽道惡性病變;
⑥無潰瘍性結腸炎或克羅恩病等并發(fā)癥。為明確病變部位，范圍以及未受侵犯膽道的外形，可進行B型超聲、經皮經肝穿刺造影(PTC)及十二指腸纖維內鏡造影等檢查。
小兒硬化性膽管炎的診斷
小兒硬化性膽管炎的檢查化驗
1.肝功能檢查 血清膽紅素升高，以直接膽紅素為主，堿性磷酸酶升高，常為正常值的2～3倍，轉氨酶略升高。
3.其他試驗 血清IgM亦高于正常，IgA、IgG,血清銅升高，尿銅增加，血清銅藍蛋白增加。
1.經皮膽囊穿刺及術中膽道造影 Chen按原發(fā)性硬化性膽管炎的肝內、外膽道顯影分成下列各型：
(1)肝內型：又分： Ⅰ型：膽管輪廓輕度不規(guī)則，局部管腔狹窄，末梢膽管無明顯梗阻。 Ⅱ型：管腔呈線性狹窄，狹窄部遠端膽管輕度擴張，末梢膽管分叉稀少，呈“枯枝狀”。 Ⅲ型：末梢膽管完全閉塞，中央膽管局部呈梭形，囊狀或袋狀擴張，擴張段之間狹窄呈“串珠狀”。 Ⅳ型：末梢膽管不規(guī)則，狹窄或閉塞，僅中央膽管充盈，大片外周肝內不見膽管。
(2)肝外型：又分： Ⅰ型：肝外膽道呈普遍或節(jié)段性不規(guī)則改變，無明顯狹窄。 Ⅱ型：膽管呈節(jié)段性狹窄，管腔光滑或不規(guī)則。 Ⅲ型：不規(guī)則狹窄，全部肝外膽管呈串珠樣改變。 Ⅳ型：管腔極不規(guī)則，擴張與狹窄相間，病變嚴重、憩室樣。
2.肝膽MRI檢查 能發(fā)現肝內膽管增粗，病變處異常，并能除外其他疾病如轉移性肝癌、胰腺癌等膽管梗阻疾病。
3.B型超聲波 肝外型看不見膽總管，肝外膽管狹細增厚，管壁回聲強伴肝內膽管擴張。
小兒硬化性膽管炎的鑒別診斷
與膽石癥、膽囊炎和膽囊、膽管的先天性畸形相鑒別，實驗室檢查和輔助檢查可助鑒別。原發(fā)性硬化性膽管炎需排除其他原因引起的硬化性膽管炎或膽管狹窄/阻塞;需與其他膽汁淤積性疾病鑒別，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，特發(fā)性成人膽管減少癥，藥物性淤膽，慢性活動性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝炎等。特別是有些不典型的PSC病人，其血清ALP僅輕度升高，而ALT/AST卻明顯升高，極易誤診為AIH。
小兒硬化性膽管炎的并發(fā)癥
常并發(fā)慢性腹瀉、營養(yǎng)障礙，晚期可致肝硬化和門脈高壓。少數病例可累及膽囊和胰管，膽囊及 (或)膽管結石，主要膽管狹窄及反復發(fā)作的細菌性膽管炎，可伴有慢性潰瘍性結腸炎或腹膜后纖維化?？砂l(fā)生膽管癌。直腸結腸切除術后回腸吻合口周圍的靜脈曲張(peristomal varices)等。 PSC伴隨的相關疾病，文獻報道頗多，主要屬自身免疫性疾病。其中最為常見者是IBD，早期報道PSC病人伴隨IBD的發(fā)病率為25%～30%，晚近報道為54%～100%;PSC伴隨的IBD中，以CUC最常見，高達70%以上，Crohn結腸炎約13%，目前尚無報道Crohn腸病僅累及小腸而不累及結腸者。
小兒硬化性膽管炎的預防和治療方法
對于原發(fā)性硬化性膽管炎主要是做好遺傳病咨詢工作，繼發(fā)性膽管炎應積極防治各種細菌、病毒感染性疾病,做好預防接種工作。
小兒硬化性膽管炎的西醫(yī)治療
(一)治療主要是對癥治療，消炎、利膽及免疫抑制藥、抗纖維化及并發(fā)癥的治療，終末期宜進行肝移植。廣譜抗生素能控制急性膽管炎的發(fā)作，亦可采用中藥消炎利膽，加強營養(yǎng)。外科治療的指征是：病變局限有擴張的膽管者，可行膽管十二指腸或空腸吻合，引流膽汁入消化道。硬化性膽管炎有致病原因時，可用手術方法去除病因。
(1)支持療法：維持水、電解質平衡，維持正氮平衡，促進肝細胞再生，維護肝功能，糾正凝血機制障礙等。
(2)調節(jié)飲食：飲食中減少膽固醇及飽和脂肪酸含量，供給中鏈三酰甘油、亞麻油酸鹽，增加糖、蛋白質含量(肝性腦病例外)，適當限制鈉的攝入，晚期病例可供給要素(essential)飲食。
(3)瘙癢：可選用考來烯胺(消膽胺)、巴比妥類、抗組織胺藥、利福平、熊去氧膽酸、阿片受體拮抗藥。
(4)脂溶性維生素缺乏癥：維生素A缺乏者占40%，維生素D缺乏者約14%，維生素E缺乏者約2%，宜分別進行防治;維生素K缺乏者，宜腸胃外給予維生素K，仍不能糾正者，提示肝功能不全，應加強支持療法。
(5)脂肪瀉：與腸道膽汁酸濃度降低、脂肪乳化不足/吸收不良有關，也可能由于同時存在的慢性胰腺炎/胰腺外分泌減少，或腹腔疾病(慢性吸收不良綜合征)/腸道菌叢失調引起，除調節(jié)飲食外，可給予胰酶制劑、調整腸道菌叢制劑及適量口服抗生素。
(7)利膽治療-熊去氧膽酸(UDCA)：其治療作用機制：
①在膽汁酸池中潴積，以取代毒性膽汁酸，減少后者引起的繼發(fā)性肝損害;
②在細胞水平與亞細胞水平上有保護肝細胞的作用;
③有高利膽活性(hypercholeretic activity);
④有免疫調節(jié)作用。早期研究報道用熊去氧膽酸(UDCA)13～15mg/(kg.d)，口服，持續(xù)1年，能顯著改善PSC病人的臨床癥候、生化異常及肝活組織學改變，但近期隨訪2.2年的雙盲對照研究提示：熊去氧膽酸(UDCA)組與安慰組的治療結果無差別。因此，熊去氧膽酸(UDCA)治療PSC的療效，需進一步驗證。
2.免疫抑制藥 應用免疫抑制藥以阻斷疾病的發(fā)展。
(1)免疫抑制藥單用：已用于試驗性治療的免疫抑制藥有下列幾種：
①皮質激素：早期應用皮質激素口服，顯示能改善生化指標，但缺乏長期對照研究;其后，用皮質激素進行膽管灌洗的局部治療，與對照組比較，證明無明顯效應。
②硫唑嘌呤：既往認為有一定治療效果，現證明無效。
③環(huán)孢素：治療結果不理想。
④甲氨蝶呤：已進行隨機雙盲對照試驗治療，證明治療組無明顯改善。
⑤他克莫司(Tacrolimus)：為新型免疫抑制藥，個別開放治療研究顯示：僅對PSC病人的血清酶學有一定改善，尚待進一步確定其療效。
⑥青霉胺：除具有免疫抑制作用外，尚有絡合銅的作用，已證明PSC病肝組織含銅量增加，故該藥曾用于PSC的治療。一組前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，經36個月隨訪，根據臨床表現、生化檢測、放射學造影、肝活組織學檢查以及生存時間，進行綜合分析，顯示青霉胺對PSC的進展及病人的存活率均無作用，且不良反應大，特別是腎毒性引起的蛋白尿最常見，因毒性被迫停藥者達20%?，F已不用。
(2)免疫抑制藥/熊去氧膽酸(UDCA)聯合治療：
①潑尼松+秋水仙堿：Lindor通過為期2年的開放性治療試驗，顯示血清生化指標及肝組織學無改善，且呈進展性變化，提示該聯合治療無效。
②甲氨蝶呤+熊去氧膽酸(UDCA)：Lindor報道該聯合治療與單純熊去氧膽酸(UDCA)治療組比較，該聯合用藥不僅無助于肝功能的改善，且易并發(fā)毒性反應。
3.抗纖維化治療 應用秋水仙堿抑制肝纖維生成，以延緩疾病的進展。晚近Olsson對48例PSC病人進行了多中心前瞻性、雙盲、隨機對照研究，秋水仙堿/安慰劑：1mg/d，口服，持續(xù)3年。結論：秋水仙堿對PSC病人的臨床癥候、血清生化指標、肝組織學及其生存時間均無作用。
4.并發(fā)癥的治療 并發(fā)癥包括：膽囊及(或)膽管結石，主要膽管狹窄及反復發(fā)作的細菌性膽管炎，膽管癌，直腸結腸切除術后回腸吻合口周圍的靜脈曲張(peristomal varices)等。
(1)膽囊及(或)膽管結石：慢性膽汁淤積引起膽固醇結石，細菌性膽管炎引起色素結石，易引起細菌性膽管炎：
②膽管結石：可在膽道鏡下，置入取石網，套取結石，或用灌洗液進行沖洗。
(2)主要膽管狹窄及反復發(fā)作的細菌性膽管炎：
①氣囊擴張：可在ERCP/PTC介導下，進行氣囊擴張，并排出膽管內污泥樣(biliary sludge)膽汁。氣囊擴張的療效，決定于肝內膽管狹窄的程度，僅輕度狹窄者效果好，反之則否。約50%PSC病人通過氣囊擴張后，癥狀改善達2年，其中1/3病人再狹窄時，可反復進行氣囊擴張。此法緩解瘙癢、降低黃疸、減少細菌性膽管炎反復發(fā)作等方面，是一種較為有效的治療方法。
②支架置入：狹窄區(qū)置入支架6個月后，可使血清肝功能獲得改善，隨訪中位時間29個月，57%病人可仍然保持無癥狀。但置入早期，約14%病人并發(fā)細菌性膽管炎，置入中、后期，約1/3的人并發(fā)反復發(fā)作性細菌性膽管炎。
③廣譜抗生素：環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)在膽道的濃度高，對革蘭陽性球菌及陰性桿菌均有作用，可作為細菌性膽管炎的預防用藥，長期用藥可減少細菌性膽管炎發(fā)作的頻率與嚴重度。
④膽道-腸道支架吻合(biliary-enteric stenting anastomosis)：經肝置入支架肝膽管分岔的重建(reconstruction of the hepatic duct bifurcation with long-term transhepatic stents)：支架吻合/支架重建，僅適于肝外狹窄，經氣囊擴張/內鏡支架置入無效的早期病人，對已有肝硬化及肝內嚴重狹窄的病人無效，后者宜選擇肝移植。
(3)膽管癌：膽管癌的手術治療、化療、放療已證明無效，進行肝移植者均復發(fā);化療與放療聯合應用，然后進行肝移植，這一試驗治療仍在進行中，有望可改善并發(fā)膽管癌的預后。
(4)回腸口周圍靜脈曲張：伴有IBD/CUC病人，直腸結腸切除的回腸吻合口周圍的靜脈，因肝硬化門脈高壓癥發(fā)生靜脈曲張，常并發(fā)嚴重出血，控制出血的措施：
①手術局部處理/注射硬化劑，但效果不理想。
②應用降低門脈高壓的藥物如奧曲肽。
③經頸靜脈肝內門體支架分流。
④嚴重肝功能衰竭者，肝移植是最佳選擇。
(5)肝硬化并發(fā)癥：見于晚期病人，與其他原因所致的失代償性肝硬化一樣，常見消化道出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等，其治療詳見本章肝硬化1節(jié)。
5.肝移植 終末期病人的治療，肝移植(OLT)是最合適的選擇，1年、5年存活率分別為90%～97%及85%～88%。選擇肝移植的理想時間對于手術成功率很重要，一般用Mayo危險度計分作為手術參考指標，危險度計分高者手術病死率高，危險度計分低者則反之。一般而言，病人出現難治性/頑固性癥狀、體征、生化改變，以及終末期肝硬化并發(fā)癥，是選擇OLT的基本標準。 OLT的并發(fā)癥：
①急、慢性排異反應，引起膽管狹窄、膽漏;
②肝動脈血栓形成;③淋巴增生性疾病;④術后PSC再次復發(fā)者20%，但并不影響病人及其移植物的存活時間。病人伴發(fā)CUC者，OLT及其后的免疫抑制藥治療并不改變CUC的自然病程，也不影響直結腸腺癌的發(fā)生率;因此這類患者仍應每年進行結腸鏡監(jiān)測，以便早期檢出結腸增生不良或結腸腺癌。
(二)預后繼發(fā)性硬化性膽管炎，去除病因，可使病情緩解好轉。原發(fā)性可因多次膽管炎、膽管狹窄于病后5～7年引起膽汁淤積性肝硬化、門靜脈高壓、上消化道出血及肝昏性腦而死亡。7%～10%的原發(fā)性硬化性膽管炎患者可發(fā)生膽管癌，行肝移植術以預防此并發(fā)癥的最佳時機尚不清楚。
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