抗菌藥物的副作用及其防治
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抗菌藥物應(yīng)用后的副作用有毒性反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、二重感染等。
（一）毒性反應(yīng) 是抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程中最為常見(jiàn)的反應(yīng)，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、腎臟、肝臟、胃腸道和局部等方面：
1．神經(jīng)系統(tǒng) 抗菌藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可表現(xiàn)為多方面，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)的損害，有神經(jīng)癥狀、亦有精神病樣發(fā)作。
對(duì)中樞神經(jīng)的影響：青霉素類(lèi)全身應(yīng)用時(shí)如劑量過(guò)大、濃度過(guò)高或注射速度過(guò)快時(shí)，藥物對(duì)大腦皮層可產(chǎn)生直接刺激而引起癲癇樣發(fā)作、甚至死亡。鞘內(nèi)注射任何抗菌藥物均可引起一些反應(yīng)如頭痛、背和下肢痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、發(fā)熱等反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生抽搐和昏迷。如注入劑量為常用量，此類(lèi)反應(yīng)一般可于1至數(shù)小時(shí)內(nèi)消失，如劑量過(guò)大則可發(fā)生下肢軟弱、尿潴留、大小便失禁和驚厥等較嚴(yán)重反應(yīng)。
第八對(duì)腦神經(jīng)損害：是氨基糖重要副作用之一，各種氯基糖甙類(lèi)抗生素均可能引起耳蝸或前庭損害或二者兼而有之。前庭功能損害主要表現(xiàn)為平衡失調(diào)、眩暈、惡心、嘔吐及眼球震顫等，常有暫時(shí)性；而聽(tīng)力減退后則尚缺少有效措施助其恢復(fù)。據(jù)調(diào)查在聾啞學(xué)校中，因藥物致聾者在50年代＜3%，至70年代增至28～35%。調(diào)查聾啞人1742個(gè)，其中先天性耳聾者366人（22%），23人的母親孕期或哺乳期應(yīng)用過(guò)耳毒性抗生素；后先性耳聾者1376個(gè)（78%）其中511人（37%）系由于耳毒性抗生素所引起。故對(duì)老年及小兒患者、腎功能不全以及屬高敏體質(zhì)者，氨基糖甙類(lèi)抗生素應(yīng)慎用。有條件時(shí)宜進(jìn)行電測(cè)聽(tīng)及前庭功能監(jiān)測(cè)。
對(duì)周?chē)窠?jīng)的影響：多粘菌素類(lèi)及基糖甙類(lèi)注射后可引起口唇及手足麻木，嚴(yán)重者伴發(fā)頭暈、舌顫等。氯霉素長(zhǎng)期口服或滴眼可引起視神經(jīng)炎，可同時(shí)伴有多發(fā)性神經(jīng)炎、口服大劑量B族維生素可使癥狀減輕。
神經(jīng)—肌肉接頭阻滯：氨基糖甙類(lèi)、多粘菌素類(lèi)等胸腹腔內(nèi)放入較大劑量、或大劑量靜注，可發(fā)生呼吸抑制和四肢軟弱無(wú)力，嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸驟停，老年、重癥肌無(wú)力、腎功能不全以及同時(shí)應(yīng)用乙醚等麻醉劑者尤易發(fā)生。應(yīng)用新斯的明（肌注或靜注0.25-1.0mg）對(duì)氨基糖甙類(lèi)引致者可望有效。
精神癥狀：青霉素G、氯霉素、鏈霉素等偶可引起精神癥狀，表現(xiàn)為短暫的精神失常、瀕危感、幼視、幼聽(tīng)、憂郁、狂躁、猜疑、失眠、夸大或癔病樣發(fā)作等。磺胺藥偶亦可臻精神失常。一般不經(jīng)任何治療即可于短期內(nèi)恢復(fù)正常。
其它：氨基糖甙類(lèi)靜滴或肌注后尚有發(fā)生肌痙攣，累及面、咀嚼肌、胸腹肌、指趾等，經(jīng)予以氫化可地松、鈣劑、苯巴畢妥等治療后緩解。含氟喹諾酮類(lèi)可引起頭暈、頭痛、憂郁等。
2．造血系統(tǒng) 氯霉素對(duì)造血系統(tǒng)的毒性最為常見(jiàn)，可引起紅細(xì)胞生成抑制所致的貧血、再生障礙性貧血及溶血性貧血兼有毒性作用及過(guò)敏因素。當(dāng)氯霉素的血濃度＞35μg/ml時(shí)即可使紅細(xì)胞生成抑制；氯霉素和頭孢菌素類(lèi)亦偶可引起溶血性貧血。大劑量青霉素類(lèi)應(yīng)用時(shí)偶可致凝血機(jī)制異常；頭孢羥唑、頭孢哌酮及羥羧氧酰胺菌素等引起血反應(yīng)已屢見(jiàn)報(bào)道。利福定偶可引起嚴(yán)重骨髓抑制。
采用以上藥物，特別是氯霉素時(shí)宜定期作血常規(guī)檢查，產(chǎn)按需要查網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓涂片、血肖鐵和飽和鐵等，有比較顯著的異常（白細(xì)胞自正常減至3～4×109/L、血小板減少40%以上等）時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。
3．腎臟藥物通過(guò)腎小管分泌排泄，或藥物與水分起被重吸收，故腎小管細(xì)胞內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)較其他器官者高；腎臟本身血管豐富，因此藥物含量高?？咕幬镏校被沁邦?lèi)、頭孢噻啶、多粘菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素及兩性霉素B等均對(duì)腎臟有一定毒性，主要表現(xiàn)為腎小管退行性變、以近曲小管受損較著，可引起壞死，鉀的排出量顯著增多；腎小球?yàn)V過(guò)率每有減少?；前匪幹腥芙舛容^低者如SD、SMZ等應(yīng)用后有時(shí)可引起結(jié)晶尿和血尿，應(yīng)用較大量SD、SMZ時(shí)宜同服等量碳酸氫鈉。氨基糖甙類(lèi)與腎組織有特殊的親和力，腎皮質(zhì)濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血濃度（10～50倍）、腎毒性與藥物積聚量成正比。慶大霉素等應(yīng)用較濫，發(fā)生腎毒反應(yīng)的機(jī)會(huì)也較多，與頭孢噻啶等（第一人代頭孢菌素）合用時(shí)更易發(fā)生。利福平偶有引起血尿的報(bào)告。
腎損害大多可逆，停藥后可望迅速恢復(fù)。
4．肝臟抗菌藥物可通過(guò)對(duì)肝臟的直接毒性作用或過(guò)敏反應(yīng)而造成肝損害，或二者兼而有之。病變可呈膽汁淤積性或細(xì)胞變性、壞死。臨床上主要表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常如血谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等。四環(huán)素靜脈注射量較大或長(zhǎng)期口服可引起肝細(xì)胞脂肪變性，在孕婦、長(zhǎng)期口服避孕藥、肝功能原有減退及血漿蛋白低下者中尤易發(fā)生。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸。氯霉素在肝內(nèi)經(jīng)葡萄醛酸結(jié)合而解毒，肝功能不全時(shí)，氯霉素解毒減少，可在體內(nèi)積蓄而影響造血功能。利福平可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，使游離膽紅素增多而導(dǎo)致高膽紅素血癥。嚴(yán)重肝病時(shí)林可霉素與氯林可霉素的排泄減慢，在體內(nèi)蓄積而使堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高。其他如半合成青霉素及頭孢菌素偶可引起一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高。
5．胃腸道多種抗菌藥物口服后可致惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等，主要由于藥物的直接化學(xué)性刺激所致，但也可能是腸道菌群失調(diào)的后果。采用林可霉素、氯林可霉素、廣譜青霉素、頭孢菌素、甚至大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及氨基糖甙類(lèi)均偶可導(dǎo)致難辨梭狀芽胞桿菌及其毒素所引起的偽膜性腸炎。老年、有原發(fā)病者尤易發(fā)生，停用有關(guān)芭物并予萬(wàn)古霉素口服后大多迅速恢復(fù)。
6．局部反應(yīng)抗菌藥物肌注、靜注或靜滴時(shí)可引起局部疼痛、血栓性靜脈炎等，可按具體情況加用局部麻醉劑、腎上腺皮質(zhì)激素、肝素等，或稀釋注射液、減慢滴速。
7．其他 兩性霉素B靜脈注速度地快偶可引起心室顫動(dòng)而致死；萬(wàn)古霉素靜滴、克毒唑口服后偶亦有發(fā)生心室顫動(dòng)、室速而致心臟驟停的報(bào)道。四環(huán)素類(lèi)、氯霉素等長(zhǎng)期口服可導(dǎo)致維生素B、K等缺乏癥。新生兒和早產(chǎn)兒應(yīng)用較大劑量氯霉素后可因血中藥物濃度急劇增高而引起急性心血管衰竭，即所謂“灰嬰綜合證”。四環(huán)素可沉積在骨及牙釉質(zhì)中，使乳齒色素沉著、染成棕黃色、25周以上孕婦服用四環(huán)素后，也可使藥物沉積于新生兒乳齒中，導(dǎo)致牙牙釉質(zhì)發(fā)育不全，易患齲齒，變質(zhì)的四環(huán)素服用后可產(chǎn)生Fanconi綜合征（臨床上表現(xiàn)為惡心、嘔吐、蛋白、糖尿和氨基酸尿，產(chǎn)生腎小管性酸中毒）。應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病，四環(huán)素治療急性布氏桿菌病時(shí)有引起赫氏反應(yīng)的可能，與病原菌死亡時(shí)釋出大量毒素有關(guān)。
（二）過(guò)敏反應(yīng) 抗菌藥物應(yīng)用后的過(guò)敏性反應(yīng)較多見(jiàn)，一般可分為過(guò)敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等?？股睾突前匪幍入m非蛋白質(zhì)，但其本身或其衍生物可與體內(nèi)外蛋白質(zhì)結(jié)合而成為全抗原，從而使體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)抗體。
1．過(guò)敏性休克 大多發(fā)生于肌注青霉素G后，青霉素皮試也引起。一般呈閃電樣發(fā)作，半數(shù)發(fā)生于給藥5分鐘以?xún)?nèi)，半小時(shí)以后發(fā)生者僅占10%，個(gè)別例子則可發(fā)生于連續(xù)用藥的過(guò)程中。臨床表現(xiàn)很不一致。一般有由喉頭、氣管、支氣管痙攣和水腫引起的呼吸道阻塞，以及微循環(huán)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧、皮疹等。除青霉素外，鏈霉素、慶大霉素、磺胺藥、四環(huán)素、紅霉素、萬(wàn)古霉素等也偶可引起過(guò)敏性休克。
2．血清病樣反應(yīng) 多見(jiàn)于應(yīng)用長(zhǎng)效青霉素制劑后，一般在用藥后11～12天內(nèi)發(fā)生，過(guò)去曾用過(guò)青霉素者則可縮短至3～5天。其癥狀與血清病基本相似，有發(fā)熱、尖節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸粒細(xì)胞增多等，有時(shí)伴有血管神經(jīng)性水腫。
3．藥疹 幾乎所有抗菌藥物均有可能引起皮疹，但以青霉素、鏈霉素、磺胺藥為多見(jiàn)。皮前途為多形性、嚴(yán)重滲出性多形紅斑（Steven—Johnosn syndrome）、大皰表皮松懈萎縮性皮炎等最為嚴(yán)重。
4．藥物熱 常發(fā)生于用藥1～25天左右，一般在10天以?xún)?nèi)，嚴(yán)重皮疹或皮炎大多伴有高熱。多種抗菌藥物可有此反應(yīng)，如青霉素G、半合成青霉素、鏈霉素、慶大霉素、頭孢菌素、兩性霉素B等。大多呈弛張型或稽留型熱，停藥1～2天體溫即降至正常。常與藥疹同時(shí)出現(xiàn)或單獨(dú)出現(xiàn)。兩性霉素B發(fā)熱乃藥物性所引起。
5．血管神經(jīng)性水腫亦為常見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，多數(shù)為青霉素G引起，但也可發(fā)生于應(yīng)用磺胺藥、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素等的過(guò)程中；其后果一般并不嚴(yán)重，但累及呼吸道和腦部時(shí)也有危及生命的可能。
6．其他感光反應(yīng)可發(fā)生于四環(huán)素過(guò)程中；青霉素和四環(huán)素類(lèi)有誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能；青霉素類(lèi)尚可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎、過(guò)敏性肺炎、過(guò)敏性心肌缺血等。
詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史極為重要，病史中應(yīng)包括往用藥后反應(yīng)情況、個(gè)人及家屬的過(guò)敏性疾病等，應(yīng)用青霉素G等后曾發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)（包括皮膚搔癢、胸悶等）者，不宜再次選用青霉素、即使皮膚試驗(yàn)也不可輕易進(jìn)行。對(duì)磺胺藥過(guò)敏者不宜再各種磺胺藥。應(yīng)發(fā)給藥物過(guò)敏卡，并在病史卡上顯明處注明患者對(duì)青霉素G、磺胺藥或其他藥物過(guò)敏。
過(guò)敏反應(yīng)不嚴(yán)重者停藥后迅速消失，無(wú)需特殊處理，反應(yīng)嚴(yán)重除立即停藥外，并按需要給予腎上腺素（搶救過(guò)敏休克的主要措施）、補(bǔ)充血容量，以及采用腎上皮質(zhì)激素、抗組織胺藥物、血管活性藥物、葡萄糖酸鈣等，必要時(shí)作氣管切開(kāi)及給氧。
（三）二重感染亦稱(chēng)菌群交替癥。正常情況下，人體內(nèi)菌群相互拮抗制約下處于平衡狀態(tài)。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，敏感細(xì)菌被抑制而未被抑制者乘機(jī)繁殖，在機(jī)體防御機(jī)能低下時(shí)可引起二重感染。年老、體弱，有嚴(yán)重慢性病或血液病患者、長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或抗代謝藥物者更易發(fā)生二重感染。病原菌主要為金葡菌、腸桿菌科及綠膿桿菌、真菌和厭氧菌，此類(lèi)病原菌常高度耐藥而不易控制。主要臨床表現(xiàn)為肺部感染、消化道感染（如鵝口瘡、食道炎、腸炎等），尿路感染和敗血癥。二重感染一般出現(xiàn)于用藥后20天以?xún)?nèi)，其發(fā)生率約為2～3%。
為防止二重感染，在治療過(guò)程中，應(yīng)經(jīng)常注意檢查口腔粘膜和定期送咽拭、痰、尿糞便標(biāo)本，作細(xì)菌和真菌檢查，如有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)宜及早采取相應(yīng)措施。
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